Badošanās un vēzis: molekulārie mehānismi un klīniskā pielietošana

by Dr Alekss Himeness | Gavēšana

Alesio Nencioni, Irēna Kafa, Salvatore Kortelīno un Valters D. Longo

Abstrakts | Vēža šūnu neaizsargātība pret barības vielu trūkumu un to atkarība no konkrētiem metabolītiem ir vēža pazīmes. Badošanās vai badošanos atdarinošas diētas (FMD) izraisa plašas izmaiņas augšanas faktoros un metabolītu līmeņos, radot vidi, kas var samazināt vēža šūnu spēju pielāgoties un izdzīvot, tādējādi uzlabojot vēža terapijas ietekmi. Turklāt badošanās vai mutes un nagu sērgas palielina rezistenci pret ķīmijterapiju normālās, bet ne vēža šūnās un veicina normālu audu reģenerāciju, kas varētu palīdzēt novērst kaitīgas un potenciāli dzīvībai bīstamas ārstēšanas blakusparādības. Lai gan pacienti gandrīz nepanes badošanos, gan pētījumi ar dzīvniekiem, gan klīniskie pētījumi liecina, ka zemas kaloritātes mutes un nagu sērgas cikli ir iespējami un kopumā droši. Notiek vairāki klīniskie pētījumi, kuros tiek novērtēta badošanās vai mutes un nagu sērgas ietekme uz ārstēšanas izraisītām blakusparādībām un efektivitātes rezultātiem. Mēs ierosinām, ka mutes un nagu sērgu kombinācija ar ķīmijterapiju, imūnterapiju vai citām ārstēšanas metodēm ir potenciāli daudzsološa stratēģija, lai palielinātu ārstēšanas efektivitāti, novērstu rezistences iegūšanu un samazinātu blakusparādības.

Ar uzturu un dzīvesveidu saistīti faktori ir galvenie faktori, kas nosaka vēža attīstības risku, jo daži vēža veidi ir vairāk atkarīgi no uztura paradumiem nekā citi1�9. Saskaņā ar šo jēdzienu tiek lēsts, ka aptaukošanās ir 14% līdz 20% no visas ar vēzi saistītās mirstības Amerikas Savienotajās Valstīs. valstis7, kas noved pie vadlīnijām par uzturu un fizisko aktivitāti, lai samazinātu attīstības risku vēzis 6. Turklāt, ņemot vērā vēža šūnu, bet ne normālo audu, jauno tendenci nepakļauties augšanas novēršanas signāliem (onkogēnu mutāciju dēļ)10 un nespēju pienācīgi pielāgoties badošanās apstākļiem11,12, pieaug interese par iespēju, ka noteiktas diētas ar ierobežotu kaloriju daudzumu arī varētu kļūt par vēža profilakses un, iespējams, vēža ārstēšanas neatņemamu sastāvdaļu kā līdzekli, lai palielinātu pretvēža līdzekļu efektivitāti un panesamību11�13.

Lai gan pēdējā desmitgadē mēs esam bijuši liecinieki nepieredzētām izmaiņām un ievērojamiem sasniegumiem vēža ārstēšanā14,15, joprojām ir būtiska vajadzība pēc efektīvākas un, iespējams, ārstnieciskas pieejas forums audzēji bet arī un tikpat svarīgi ir stratēģijas, lai samazinātu vēža ārstēšanas blakusparādības15,16. Ārstēšanas izraisītu nevēlamu notikumu (TEAE) problēma ir viens no galvenajiem šķēršļiem medicīniskajā onkoloģijā15,16. Patiesībā daudziem vēža slimniekiem rodas akūtas un/vai ilgstošas ​​vēža ārstēšanas blakusparādības, kuru dēļ var būt nepieciešama hospitalizācija un agresīva ārstēšana (piemēram, antibiotikas, hematopoētisks augšanas faktori un asins pārliešana) un būtiski ietekmē viņu dzīves kvalitāti (piemēram, ķīmijterapijas izraisīta perifēra neiropātija)16. Tādējādi efektīvas toksicitātes mazināšanas stratēģijas ir pamatotas un paredzams, ka tām būs liela medicīniska, sabiedriska un ekonomiska ietekme15,16.

Badošanās liek veselām šūnām ieiet lēnā dalīšanās un ļoti aizsargātā režīmā, kas pasargā tās pret toksiskiem apvainojumiem, kas iegūti no pretvēža zālēm, vienlaikus jutinot dažāda veida vēža šūnas pret šīm zālēm11,12,17, XNUMX, XNUMX. Šis atklājums nozīmē, ka viena uztura iejaukšanās varētu palīdzēt risināt dažādus un vienlīdz svarīgus vēža terapijas aspektus.

Šajā atzinuma rakstā mēs apspriežam bioloģisko pamatojumu badošanās vai badošanos atdarinošas diētas (FMD) izmantošanai, lai mazinātu TEAE, kā arī lai novērstu un ārstētu vēzi. Mēs arī ilustrējam šīs eksperimentālās pieejas brīdinājumus18,19, XNUMX un publicētos un notiekošos klīniskos pētījumus, kuros badošanās vai mutes un nagu sērgas ir piemērotas pacientiem ar vēzi.

Sistēmiska un šūnu reakcija uz badošanos

Badošanās izraisa izmaiņas daudzu vielmaiņas ceļu aktivitātē, kas saistīti ar pāreju uz režīmu, kas spēj radīt enerģiju un metabolītus, izmantojot oglekļa avotus, kas izdalās galvenokārt no taukaudiem un daļēji no muskuļiem. Izmaiņas cirkulējošo hormonu un metabolītu līmenī izpaužas kā šūnu dalīšanās samazināšanās un vielmaiņas aktivitāte normālu šūnu un galu galā aizsargāt tās no ķīmijterapijas apvainojumiem11,12. Vēža šūnām, neievērojot šo bada apstākļu noteiktos pretaugšanas rīkojumus, var būt pretēja reakcija nekā normālām šūnām, un tāpēc tās kļūst jutīgas pret ķīmijterapiju un citām vēža terapijām.

Sistēmiskā reakcija uz badošanos

Reakciju uz badošanos daļēji nosaka cirkulējošais glikozes, insulīna, glikagona, augšanas hormona (GH), IGF1 un glikokortikoīdu līmenis. un adrenalīns. Sākotnējā pēcabsorbcijas fāzē, kas parasti ilgst 6–24 stundas, insulīna līmenis sāk kristies un glikagona līmenis paaugstinās, veicinot aknu glikogēna krājumu sadalīšanos (kas tiek izsmelti pēc aptuveni 24 stundām) un no tā izrietošo glikozes izdalīšanos enerģijas iegūšanai.

Glikagons un zems insulīna līmenis arī stimulē triglicerīdu (kas galvenokārt tiek uzglabāti taukaudos) sadalīšanos glicerīnā un brīvajās taukskābēs. Badošanās laikā lielākā daļa audu izmanto taukskābes enerģijas iegūšanai, savukārt smadzenes paļaujas uz glikozi un ketonu ķermeņiem, ko ražo hepatocīti (ketonu ķermeņus var ražot no acetil-CoA, kas iegūts taukskābju β-oksidācijā vai no ketogēnām aminoskābēm). Badošanās ketogēnajā fāzē ketonu ķermeņi sasniedz milimolāru koncentrāciju, parasti sākot pēc 2–3 dienām no badošanās sākuma. Kopā ar taukiem iegūto glicerīnu un aminoskābēm ketona ķermeņi veicina glikoneoģenēzi, kas uztur glikozes līmeni aptuveni 4 mM (70 mg uz dl) koncentrācijā, ko galvenokārt izmanto smadzenes.

Glikokortikoīdi un adrenalīns arī veicina vielmaiņas pielāgošanos gavēšana, palīdzot uzturēt cukura līmeni asinīs un stimulēt lipolīzi20,21. Jo īpaši, lai gan badošanās var vismaz īslaicīgi paaugstināt GH līmeni (lai palielinātu glikoneoģenēzi un lipolīzi un samazinātu perifēro glikozes uzņemšanu), badošanās samazina IGF1 līmeni. Turklāt tukšā dūšā IGF1 bioloģisko aktivitāti daļēji ierobežo insulīnam līdzīga augšanas faktoru saistošā proteīna 1 (IGFBP1) līmeņa paaugstināšanās, kas saistās ar cirkulējošo IGF1 un novērš tā mijiedarbību ar atbilstošo šūnas virsmas receptoru22.

Visbeidzot, badošanās samazina cirkulējošā leptīna līmeni, hormonu, ko galvenokārt ražo adipocīti un kas kavē badu, vienlaikus palielinot adiponektīna līmeni, kas palielina taukskābju sadalīšanos23,24. Tādējādi, nobeigumā, zīdītāju sistēmiskās reakcijas uz badošanās pazīmes ir zems glikozes un insulīna līmenis, augsts glikagona un ketonu ķermeņu līmenis, zems IGF1 un leptīna līmenis un augsts adiponektīna līmenis.

Šūnu reakcija uz badošanos

Veselu šūnu reakcija uz badošanos ir evolucionāri saglabāta un nodrošina šūnu aizsardzību, un ir pierādīts, ka vismaz paraugorganismos palielina dzīves ilgumu un veselības ilgumu12,22,25, 31, 1–XNUMX. IGFXNUMX signalizācijas kaskāde ir atslēga signalizācijas ceļš, kas iesaistīts badošanās ietekmes starpniecībā šūnu līmenī. Normālas uztura apstākļos olbaltumvielu patēriņš un paaugstināts aminoskābju līmenis paaugstina IGF1 līmeni un stimulē AKT un mTOR aktivitāti, tādējādi veicinot proteīnu sintēzi. Un otrādi, badošanās laikā samazinās IGF1 līmenis un pakārtotā signalizācija, samazinot AKT izraisīto zīdītāju FOXO transkripcijas faktoru inhibīciju un ļaujot šiem transkripcijas faktoriem transaktivēt gēnus, izraisot tādu enzīmu aktivāciju kā hema oksigenāze 1 (HO1), superoksīda dismutāze ( SOD) un katalāze ar antioksidantu iedarbību un aizsargājošu iedarbību32�34. Augsts glikozes līmenis stimulē proteīnkināzi A (PKA) signalizācijas, kas negatīvi regulē galveno enerģijas sensoru AMP aktivēto proteīnkināzi (AMPK)35, kas savukārt novērš stresa rezistences transkripcijas faktora agrīnās augšanas reakcijas proteīna 1 (EGR1) ekspresiju (Msn2 un/vai Msn4 raugā)26,36 ,XNUMX.

Badošanās un no tā izrietošais glikozes ierobežojums inhibē PKA aktivitāti, palielina AMPK aktivitāti un aktivizē EGR1 un tādējādi panāk šūnu aizsargājošu efektu, tostarp miokardā22,25,26, 1, 22,37. Visbeidzot, badošanās un mutes un nagu sērgas (to sastāvu skatīt zemāk) spēj veicināt reģeneratīvo efektu (49. lodziņš) ar molekulāriem mehānismiem, no kuriem daži ir saistīti ar vēzi, piemēram, pastiprināta autofagija vai sirtuīna aktivitātes indukcijaXNUMX�XNUMX .

Uztura pieeja vēža mutes un nagu sērgu gadījumā

Uztura pieejas, kuru pamatā ir badošanās un kas ir plašāk pētītas onkoloģijā gan preklīniski, gan klīniski, ietver badošanos ar ūdeni (atturēšanos no visiem ēdieniem un dzērieniem, izņemot ūdeni) un mutes un nagu sērgas 11,12,17,25,26,50, 60, 1, 48, XNUMX, XNUMX–XNUMX (tabula). XNUMX). Sākotnējie klīniskie dati liecina, ka var būt nepieciešama vismaz XNUMX stundu badošanās, lai sasniegtu klīniski nozīmīgus efektus onkoloģijā, piemēram, lai novērstu ķīmijterapijas izraisītus DNS bojājumus veseliem audiem un palīdzētu uzturēt. pacients dzīves kvalitāte ķīmijterapijas laikā52,53,61.

Tomēr lielākā daļa pacientu atsakās vai viņiem ir grūtības pabeigt ūdens badošanos, un ar to saistīto palielināto kaloriju un mikroelementu deficīta iespējamo risku ir grūti pamatot. Mutes un nagu sērgas ir medicīniski izstrādāti uztura režīmi, kuros ir ļoti maz kaloriju (tas ir, parasti no 300 līdz 1,100 kcal dienā), cukuru un olbaltumvielas, kas atjauno daudzas tikai ūdens badošanās sekas, bet ar labāku pacienta atbilstību un samazinātu uztura risku22,61,62, 3. MNS laikā pacienti parasti saņem neierobežotu daudzumu ūdens, nelielas, standartizētas dārzeņu buljonu porcijas, zupas, sulas, riekstu batoniņus un zāļu tējas, kā arī mikroelementu piedevas. Klīniskajā pētījumā par 5 mēneša 1 dienu mutes un nagu sērgas cikliem kopumā veseliem indivīdiem diēta bija labi panesama un samazināja stumbra un kopējo ķermeņa tauku daudzumu, asinsspiedienu un IGF62 līmeni3. Iepriekšējos un notiekošajos onkoloģiskajos klīniskajos pētījumos badošanās vai mutes un nagu sērgas parasti tika ievadītas ik pēc 4–1 nedēļām, piemēram, kombinācijā ar ķīmijterapijas shēmām, un to ilgums ir no 5 līdz 52,53,58,61,63 dienām68, 3, 52,53,58,61, XNUMX, XNUMX XNUMX . Svarīgi, ka šajos pētījumos netika ziņots par nopietniem nevēlamiem notikumiem (līmenis GXNUMX vai augstāks saskaņā ar blakusparādību vispārīgajiem terminoloģijas kritērijiem)XNUMX.

Ketogēnas diētas

Ketogēnas diētas (KD) ir uztura shēmas ar normālu kaloriju, augstu tauku un zemu ogļhidrātu saturu69,70. Klasiskā KD attiecība starp tauku svaru un ogļhidrātu un olbaltumvielu kopējo svaru ir 4:1. Jāatzīmē, ka mutes un nagu sērgas ir arī ketogēnas, jo tām ir augsts tauku saturs un tās spēj izraisīt ievērojamu cirkulējošo ketonķermeņu līmeņa paaugstināšanos (~0.5 mmol uz litru). Cilvēkiem KD var arī samazināt IGF1 un insulīna līmeni (vairāk nekā par 20% no sākotnējām vērtībām), lai gan šo ietekmi ietekmē ogļhidrātu un olbaltumvielu līmenis un veidi uzturā71. KD var samazināt glikozes līmeni asinīs, bet parasti tie paliek normas robežās (tas ir,> 4.4 mmol uz litru)71.

Proti, KD var būt efektīvi, lai novērstu glikozes un insulīna līmeņa paaugstināšanos, kas parasti rodas, reaģējot uz PI3K inhibitoriem, kas tika ierosināts, lai ierobežotu to efektivitāti72. Tradicionāli KD ir izmantoti refraktāras epilepsijas ārstēšanai, galvenokārt bērniem69. Peļu modeļos KD izraisa pretvēža iedarbību, īpaši glioblastomas gadījumā70,72, 86�3. Klīniskie pētījumi liecina, ka KD, iespējams, nav būtiskas terapeitiskas iedarbības, ja tās lieto kā vienu līdzekli vēža slimniekiem, un liecina, ka šo diētu potenciālie ieguvumi ir jāmeklē kopā ar citām pieejām, piemēram, ķīmijterapiju, staru terapiju, antiangiogēno ārstēšanu, PIXNUMXK inhibitoriem. un FMD72,73.

Tika ziņots, ka KD ir neiroprotektīva iedarbība perifēros nervos un hipokampā87,88, 1. Tomēr vēl ir jānosaka, vai KD ir arī proreģeneratīva iedarbība, kas līdzīga badošanās vai mutes un nagu sērgas (22. lodziņš) un vai KD var izmantot arī dzīvo zīdītāju aizsardzībai no ķīmijterapijas toksicitātes. Jo īpaši šķiet, ka badošanās vai mutes un nagu sērgas reģeneratīvā iedarbība tiek maksimāli palielināta, pārejot no bada-reakcijas režīma, kas ietver šūnu komponentu sadalīšanos un daudzu šūnu nāvi, un atkārtotas barošanas periodu, kurā šūnas un audi tiek pakļauti. rekonstrukcijaXNUMX. Tā kā KD nepiespiež pāriet bada režīmā, neveicina būtisku intracelulāro komponentu un audu sadalīšanos un neietver barošanas periodu, tie, visticamāk, neizraisīs koordinētu reģenerāciju, kas novērota mutes un nagu sērgas barošanas laikā.

Kaloriju ierobežojums

Lai gan hronisks kaloriju ierobežojums (CR) un diētas ar noteiktu aminoskābju deficītu ļoti atšķiras no periodiskas badošanās, tām ir vairāk vai mazāk selektīvs uzturvielu ierobežojums, tāpat kā badošanās un mutes un nagu sērgas, un tiem ir pretvēža iedarbība81,89, 112–20. CR parasti ietver hronisku enerģijas patēriņa samazinājumu par 30–113,114% no standarta kaloriju daudzuma, kas ļautu indivīdam saglabāt normālu svaru108,109,114 XNUMX. Tas ir ļoti efektīvs, lai samazinātu kardiovaskulāros riska faktorus un vēža sastopamību modeļu organismos, tostarp primātosXNUMX.

Tomēr CR var izraisīt blakusparādības, piemēram, izmaiņas fiziskajā izskatā, paaugstinātu aukstuma jutību, samazinātu spēku, menstruāciju traucējumus, neauglību, libido zudumu, osteoporozi, lēnāku brūču dzīšanu, pārtikas apsēstību, aizkaitināmību un depresiju. Pacientiem ar vēzi pastāv nopietnas bažas, ka tas var saasināt nepietiekamu uzturu un neizbēgami izraisīs pārmērīgu ķermeņa masas samazināšanos18,113 116 �114. CR samazina glikozes līmeni asinīs tukšā dūšā, lai gan tas paliek normas robežās1. Cilvēkiem hroniska CR neietekmē IGF117 līmeni, ja vien netiek ieviests arī mērens olbaltumvielu ierobežojumsXNUMX.

Pētījumi liecina, ka, samazinot mTORC1 signālu pārraidi Paneth šūnās, CR palielina to cilmes šūnu funkciju un ka tas arī aizsargā rezerves zarnu cilmes šūnas no DNS bojājumiem118,119, XNUMX, taču nav zināms, vai CR izraisa arī pro-reģeneratīvo efektu citos orgānos. Tādējādi pieejamie dati liecina, ka badošanās un mutes un nagu sērgas rada vielmaiņas, reģeneratīvo un aizsargājošo profilu, kas ir atšķirīgs un, iespējams, spēcīgāks nekā tas, ko izraisa KD vai CR.

Badošanās un mutes un nagu sērgas terapijā: ietekme uz hormonu un metabolītu līmeni

Daudzām cirkulējošo hormonu un metabolītu līmeņa izmaiņām, kas parasti tiek novērotas, reaģējot uz badošanos, var būt pretvēža iedarbība (tas ir, samazināts glikozes, IGF1, insulīna un leptīna līmenis un paaugstināts adiponektīna līmenis)23,120,121, 1, 122 un/ vai nodrošināt veselīgu audu aizsardzību no blakusparādībām (tas ir, samazināts IGFXNUMX un glikozes līmenis). Tā kā ketona ķermeņi var inhibēt histona dezacetilāzes (HDAC), tukšā dūšā izraisīts ketonu ķermeņu pieaugums var palīdzēt palēnināt audzēja augšanu un veicināt diferenciāciju, izmantojot epiģenētiskus mehānismusXNUMX.

Tomēr ir pierādīts, ka ketona ķermeņa acetoacetāts paātrina, nevis samazina noteiktu audzēju, piemēram, melanomu ar mutētu BRAF123, augšanu. Tās izmaiņas, par kurām ir visspēcīgākie pierādījumi par badošanās un mutes un nagu sērgas labvēlīgo ietekmi pret vēzi, ir IGF1 un glikozes līmeņa pazemināšanās. Molekulārā līmenī badošanās vai mutes un nagu sērga samazina intracelulāro signālu kaskādes, tostarp IGF1R�AKT�mTOR�S6K un cAMP�PKA signālus, palielina autofagiju, palīdz normālām šūnām izturēt stresu un veicina pretvēža imunitāti25,29,56,124.

Diferenciālā stresa izturība: ķīmijterapijas panesamības palielināšana

Daži rauga onkogēna ortologi, piemēram, Ras un Sch9 (zīdītāju S6K funkcionālais ortologs), spēj samazināt stresa izturību modeļa organismos27,28, 1. Turklāt mutācijas, kas aktivizē IGF3R, RAS, PI10KCA vai AKT, vai kas inaktivē PTEN, ir sastopamas lielākajā daļā cilvēku vēžaXNUMX. Kopā tas noveda pie hipotēzes, ka badošanās izraisītu pretēju efektu vēža gadījumā salīdzinājumā ar normālām šūnām attiecībā uz to spēju izturēt šūnu stresa faktorus, tostarp ķīmijterapijas līdzekļus. Citiem vārdiem sakot, bads var izraisīt diferenciālis stresa rezistence (DSR) starp normālām un vēža šūnām.

Saskaņā ar DSR hipotēzi normālas šūnas reaģē uz badu, samazinot ar proliferāciju saistītos un ribosomu bioģenēzes un/vai montāžas gēnus, kas liek šūnām pāriet uz pašpārvaldes režīmu un pasargā tās no bojājumiem, ko izraisa ķīmijterapija, staru terapija un citi toksiski līdzekļi. Turpretim vēža šūnās šo pašpārvaldes režīmu novērš onkogēnas izmaiņas, kas izraisa stresa reakcijas ceļu konstitutīvu kavēšanu12 (1. att.). Atbilstoši DSR modelim, īslaicīga badošanās vai proto-onkogēna dzēšana homologi (tas ir, Sch9 vai abi Sch9 un Ras2) palielināja Saccharomyces cerevisiae aizsardzību pret oksidatīvo stresu vai ķīmijterapijas zālēm līdz pat 100 reizēm, salīdzinot ar rauga šūnām, kas ekspresē konstitutīvi aktīvo onkogēnu. līdzinieks Ras2val19.

Līdzīgi rezultāti tika iegūti arī zīdītāju šūnās: pakļaušana barotnei ar zemu glikozes saturu aizsargāja primārās peles glia šūnas pret ūdeņraža peroksīda vai ciklofosfamīda (ķīmijterapijas prooksidanta) toksicitāti, bet neaizsargāja peles, žurkas un cilvēka gliomas un neiroblastomas vēža šūnu līnijas. Saskaņā ar šiem novērojumiem, 2 diena badošanās efektīvi palielināja ar lielu etopozīda devu ārstēto peļu dzīvildzi salīdzinājumā ar pelēm, kas nebadojās, un palielināja neiroblastomas izdzīvošanu alotransplantāta nesējs pelēm, salīdzinot ar audzēju nesošām pelēm bez badošanās12.

Turpmākajos pētījumos atklājās, ka samazināta IGF1 signalizācija, reaģējot uz tukšā dūšā, aizsargā primāros glia un neironus, bet ne gliomas un neiroblastomas šūnas, no ciklofosfamīda un prooksidatīviem savienojumiem un aizsargā peles embrionālos fibroblastus no doksorubicīna29. Aknu IGF1 deficīta (LID) peles, transgēni dzīvnieki ar nosacītu aknu Igf1 gēna dzēšanu, kas uzrāda cirkulējošā IGF70 līmeņa samazināšanos par 80–1% (līmenis, kas līdzīgs tam, kāds tiek sasniegts ar 72 stundu badošanos pelēm)29,125 XNUMX, tika aizsargātas pret. trīs no četrām pārbaudītajām ķīmijterapijas zālēm, tostarp doksorubicīns.

Histoloģijas pētījumi uzrādīja doksorubicīna izraisītas sirds miopātijas pazīmes tikai ar doksorubicīnu ārstētām kontroles pelēm, bet ne LID pelēm. Eksperimentos ar melanomu nesošiem dzīvniekiem, kuri tika ārstēti ar doksorubicīnu, netika novērotas atšķirības slimības progresēšanas ziņā starp kontroles un LID pelēm, kas liecina, ka vēža šūnas nebija aizsargātas no ķīmijterapijas ar samazinātu IGF1 līmeni. Tomēr atkal audzēju nesošajām LID pelēm bija ievērojamas izdzīvošanas priekšrocības salīdzinājumā ar kontroles dzīvniekiem, pateicoties to spējai izturēt doksorubicīna toksicitāti29. Tādējādi kopumā šie rezultāti apstiprināja, ka IGF1 pazemināšanās ir galvenais mehānisms, ar kura palīdzību badošanās palielina ķīmijterapijas panesamību.

Gan deksametazonu, gan mTOR inhibitorus plaši izmanto vēža ārstēšanā, jo tie ir iedarbīgi kā pretvemšanas un anti-alerģija (tas ir, kortikosteroīdi) vai to pretvēža īpašības (tas ir, kortikosteroīdi un mTOR inhibitori). Tomēr viena no to galvenajām un bieži vien devu ierobežojošajām blakusparādībām ir hiperglikēmija. Atbilstoši domai, ka palielinājās glikozes�cAMP� PKA signalizācijas samazina rezistenci pret ķīmijterapijas līdzekļu toksicitāti12,26,126, gan deksametazons un rapamicīns palielina doksorubicīna toksicitāti peļu kardiomiocītos un pelēm26. Interesanti, ka šādu toksicitāti bija iespējams mainīt, samazinot cirkulējošo glikozes līmeni, izmantojot tukšā dūšā vai insulīna injekcijas26.

Šīs iejaukšanās samazina PKA aktivitāti, vienlaikus palielinot AMPK aktivitāti un tādējādi aktivizējot EGR1, norādot, ka cAMP� PKA signalizācija ir starpnieks tukšā dūšā izraisītā DSR caur EGR1 (atsauce 26). EGR1 veicina arī kardioprotektīvo peptīdu, piemēram, priekškambaru natriurētiskā peptīda (ANP) un B tipa natriurētiskā peptīda (BNP) ekspresiju sirds audos, kas veicina rezistenci pret doksorubicīnu. Turklāt badošanās un/vai mutes un nagu sērgas var aizsargāt peles no doksorubicīna izraisītas kardiomiopātijas, pastiprinot autofagiju, kas var veicināt šūnu veselību, samazinot reaktīvo skābekļa sugu (ROS) veidošanos, likvidējot disfunkcionālos mitohondrijus un noņemot toksiskos agregātus.

Papildus ķīmijterapijas izraisītās toksicitātes samazināšanai šūnās un ar ķīmijterapiju ārstēto peļu izdzīvošanas palielināšanai badošanās cikli izraisa kaulu smadzeņu reģenerāciju un novērš ciklofosfamīda izraisītu imūnsupresiju ar PKA un IGF1 saistītā veidā25. Tādējādi pārliecinoši preklīniskie rezultāti liecina par badošanās un mutes un nagu sērgas potenciālu palielināt ķīmijterapijas panesamību un izvairīties no lielām blakusparādībām. Tā kā sākotnējie klīniskie dati sniedz papildu atbalstu šim potenciālam, šie preklīniskie pētījumi rada spēcīgu pamatojumu FMD novērtēšanai randomizētos klīniskos pētījumos ar TEAE kā primāro beigu punktu.

Diferenciālā stresa sensibilizācija: vēža šūnu nāves palielināšanās

Ja to lieto atsevišķi, lielākajai daļai uztura iejaukšanās, tostarp badošanās un mutes un nagu sērgas, ir ierobežota ietekme pret vēža progresēšanu. Saskaņā ar diferenciālās stresa sensibilizācijas (DSS) hipotēzi badošanās vai mutes un nagu sērgas kombinācija ar otru ārstēšanu ir daudz daudzsološāka11,12. Šī hipotēze paredz, ka, lai gan vēža šūnas spēj pielāgoties ierobežotai skābekļa un barības vielu koncentrācijai, daudzi vēža šūnu veidi nespēj veikt izmaiņas, kas ļautu izdzīvot barības vielu deficīta un toksiskā vidē, ko rada badošanās un ķīmijterapijas kombinācija. , piemēram. Agrīnie eksperimenti ar krūts vēzi, melanomu un gliomas šūnas konstatēja paradoksālu ar proliferāciju saistīto gēnu vai ribosomu bioģenēzes un montāžas gēnu ekspresijas palielināšanos, reaģējot uz badošanos11,12, 6. Šādas izmaiņas pavadīja negaidīta AKT un SXNUMXK aktivizēšana, tieksme radīt ROS un DNS bojājumus un sensibilizācija DNS bojājošām zālēm (izmantojot DSS)11.

Mēs uzskatām, ka šāda vēža šūnu neatbilstoša reakcija uz izmainītajiem apstākļiem, tostarp IGF1 un glikozes līmeņa samazināšanās, ko izraisa badošanās vai mutes un nagu sērgas, ir galvenais mehānisms, kas ir šīs slimības pamatā. pretvēža šo uztura iejaukšanos īpašības un to iespējamā lietderība, lai atdalītu pretvēža ārstēšanas ietekmi uz normālām un ļaundabīgām šūnām11,12 (1. att.). Saskaņā ar DSS hipotēzi periodiski badošanās vai mutes un nagu sērgas cikli ir pietiekami, lai palēninātu daudzu veidu slimību attīstību. audzējs šūnas, sākot no cieto audzēju šūnu līnijām līdz limfoidās leikēmijas šūnām, pelēm un, pats galvenais, lai sensibilizētu vēža šūnas pret ķīmijterapijas līdzekļiem, staru terapiju un tirozīna kināzes inhibitoriem (TKI)11,17,22,25,50,54�57,59,60,124,127,128, XNUMX.

Samazinot glikozes pieejamību un palielinot taukskābju β-oksidāciju, badošanās vai mutes un nagu sērgas var arī veicināt pāreju no aerobās glikolīzes (Vārburgas efekts) uz mitohondriju oksidatīvo fosforilāciju vēža šūnās, kas ir nepieciešama vēža šūnu augšanas uzturēšanai visnabadzīgākajā vidē50. (2. att.). Šis slēdzis izraisa palielinātu ROS veidošanos11 palielinātas mitohondriju elpošanas aktivitātes rezultātā, un tas var ietvert arī šūnu redokspotenciāla samazināšanos, jo samazinās glutationa sintēze no glikolīzes un pentozes fosfāta ceļa50. ROS palielināšanas un samazinātas antioksidantu aizsardzības kombinētā iedarbība palielina oksidatīvo stresu vēža šūnās un pastiprina ķīmijterapijas līdzekļu aktivitāti. Jo īpaši, tā kā augsta glikolītiskā aktivitāte, ko demonstrē augsta laktāta ražošana, liecina par agresivitāti un metastātisku tieksmi vairākos vēža veidos129, badošanās vai mutes un nagu sērgas anti-Warburg iedarbība var būt īpaši efektīva pret agresīviem un metastātiskiem vēža veidiem.

Papildus metabolisma izmaiņām badošanās vai mutes un nagu sērgas izraisa citas izmaiņas, kas var veicināt DSS aizkuņģa dziedzera vēža šūnās. Badošanās palielina izteiksmes līmeni līdzsvarojošs nukleozīdu transportētājs 1 (ENT1), gemcitabīna transportētājs cauri plazmas membrānai, kā rezultātā uzlabojas šīs zāles darbība128. Krūts vēža šūnās badošanās izraisa SUMO2 un/vai SUMO3 mediētu REV1, DNS polimerāzes un p53 saistošā proteīna127 modifikāciju. Šī modifikācija samazina REV1 spēju inhibēt p53, izraisot palielinātu proapoptotisko gēnu transkripciju ar p53 starpniecību un, visbeidzot, vēža šūnu bojāeju (2. attēls). Badošanās arī palielina bieži lietoto TKI spēju apturēt vēža šūnu augšanu un/vai nāvi, pastiprinot MAPK signālu inhibīciju un tādējādi bloķējot no E2F transkripcijas faktora atkarīgo gēnu ekspresiju, kā arī samazinot glikozes uzņemšanu17,54.

Visbeidzot, badošanās var pārregulēt leptīna receptoru un tā lejupslīdi signalizācijas caur proteīna PR/SET domēnu 1 (PRDM1) un tādējādi kavē B šūnu un T šūnu akūtas limfoblastiskas slimības sākšanos un apvērsumu. leikēmija (VISI), bet ne akūtu mieloīdu leikēmija (AML)55. Interesanti, ka neatkarīgs pētījums parādīja, ka B šūnu prekursoriem ir hronisks glikozes un enerģijas piegādes ierobežojums, ko nosaka transkripcijas faktori PAX5 un IKZF1 (atsauce 130). Tika pierādīts, ka mutācijas gēnos, kas kodē šos divus proteīnus, kas ir vairāk nekā 80% gadījumu pirms B šūnu ALL, palielina glikozes uzņemšanu un ATP līmeni. Tomēr PAX5 un IKZF1 atjaunošana preB-ALL šūnās izraisīja enerģijas krīzi un šūnu bojāeju. Kopā ar iepriekšējo pētījumu šis darbs norāda, ka ALL var būt jutīgi pret uzturvielu un enerģijas ierobežojumiem, ko nosaka badošanās, iespējams, ir labs klīnisks kandidāts badošanās vai mutes un nagu sērgas efektivitātes pārbaudei.

Proti, ir iespējams, ka daudzi vēža šūnu tipi, tostarp AML29, var iegūt rezistenci, apejot vielmaiņas izmaiņas, ko izraisa badošanās vai mutes un nagu sērgas, un šo iespēju vēl vairāk palielina vielmaiņas neviendabīgums, kas raksturīgs daudziem vēža veidiem129. Tādējādi galvenais tuvākās nākotnes mērķis būs ar biomarķieru palīdzību identificēt vēža veidus, kas ir visjutīgākie pret šiem uztura režīmiem. No otras puses, kombinācijā ar standarta terapiju badošanās vai mutes un nagu sērgas reti ir izraisījušas rezistences iegūšanu vēža peļu modeļos, un rezistence pret badošanos kombinācijā ar ķīmijterapiju arī ir retāk sastopama pētījumos in vitro, uzsverot, cik svarīgi ir identificēt terapijas, kas, kombinācijā ar mutes un nagu sērgām rada spēcīgu toksisku iedarbību pret vēža šūnām ar minimālu toksicitāti normālām šūnām un audiem11,17,50,55�57,59,124.

Pretvēža imunitātes uzlabošana badošanās vai mutes un nagu sērgas rezultātā

Jaunākie dati liecina, ka badošanās vai mutes un nagu sērgas pašas par sevi un lielākā mērā kombinācijā ar ķīmijterapiju izraisa limfoīdo priekšteču paplašināšanos un veicina audzējs imūnsistēmas uzbrukums, izmantojot dažādus mehānismus25,56,60,124. FMD samazināja HO1 ekspresiju, proteīnu, kas nodrošina aizsardzību pret oksidatīviem bojājumiem un apoptozi, vēža šūnās in vivo, bet regulēja HO1 ekspresiju normālās šūnās124,131, 1. HO8 pazemināta regulēšana vēža šūnās veicina mutes un nagu sērgas izraisītu ķīmisko sensibilizāciju, palielinot CD124+ audzēju infiltrējošo limfocītu atkarīgo citotoksicitāti, ko var veicināt regulējošo T šūnu2 pazemināšanās (56. attēls). Cits pētījums, kas apstiprināja badošanās vai FMD un CR atdarinātāju spēju uzlabot pretvēža imūno uzraudzību, nozīmē, ka tukšā dūšā vai mutes un nagu sērgas pretvēža iedarbība var attiekties uz autofagijai kompetentiem, bet ne ar autofagiju deficītiem vēža veidiem2. Visbeidzot, nesen veikts pētījums par alternatīvu dienu badošanos 73 nedēļas ar peles resnās zarnas vēža modeli parādīja, ka, aktivizējot autofagiju vēža šūnās, badošanās samazina CD60 ekspresiju un attiecīgi samazina imūnsupresīvā adenozīna veidošanos vēža šūnās73. Galu galā tika pierādīts, ka CD2 pazemināta regulēšana tukšā dūšā novērš makrofāgu pāreju uz M2 imūnsupresīvu fenotipu (132. attēls). Pamatojoties uz šiem pētījumiem, ir pievilcīgi spekulēt, ka mutes un nagu sērgas varētu būt īpaši noderīgas imūno kontrolpunktu inhibitoruXNUMX, pretvēža vakcīnu vai citu medikamentu vietā vai kopā ar tiem. pretvēža imunitāte, tostarp daži tradicionālie ķīmijterapijas līdzekļi133.

Pretvēža diētas peļu modeļos

Kopumā badošanās vai mutes un nagu sērgas preklīnisko pētījumu rezultāti dzīvnieku vēža modeļos, tostarp metastātiska vēža modeļos (2. tabula), liecina, ka periodiska badošanās vai mutes un nagu sērgas rada pleiotropisku pretvēža iedarbību un pastiprina ķīmijterapijas līdzekļu un TKI aktivitāti, vienlaikus radot aizsargājošu un reģeneratīvu iedarbību. vairākos orgānos22,25. Lai sasniegtu tādus pašus efektus bez badošanās un/vai mutes un nagu sērgas, vispirms būtu jāidentificē un pēc tam jāizmanto vairākas efektīvas, dārgas un bieži toksiskas zāles, un, iespējams, tas neizraisīs veselīgu šūnu aizsardzību. Jāatzīmē, ka vismaz divos pētījumos badošanās kopā ar ķīmijterapiju izrādījās vienīgā iejaukšanās, kas spēj panākt pilnīgu audzēja regresiju vai ilgstošu izdzīvošanu konsekventai ārstēto dzīvnieku daļai11,59.

Hroniskas KD parāda arī a audzējs augšanu aizkavējoša iedarbība, ja to lieto kā monoterapiju, īpaši smadzeņu vēža peļu modeļos77,78,80�82,84,134. Gliomas pelēm, kurām ir hroniska KD, ir samazinājusies hipoksijas marķiera karboanhidrāzes 9 un hipoksijas izraisītā faktora 1β ekspresija, samazināta kodolfaktora-βB aktivācija un samazināta asinsvadu marķiera (tas ir, asinsvadu endotēlija augšanas faktora receptora 2, matricas metaloproteināze 2 un vimentīns)86. Gliomas intrakraniālā peles modelī pelēm, kas barotas ar KD, novēroja paaugstinātu diagnozi audzēju reaktīvs iedzimtas un adaptīvas imūnās atbildes, kuras galvenokārt mediēja CD8+ T šūnas79. Tika pierādīts, ka KD uzlabo karboplatīna, ciklofosfamīda un staru terapijas aktivitāti gliomas un plaušu vēža gadījumā un neiroblastomas peļu modeļi73�75,135 3. Turklāt nesen veikts pētījums liecina, ka KD varētu būt ļoti noderīgs kombinācijā ar PI72K inhibitoriemXNUMX. Bloķējot insulīnu signalizācijas, šie līdzekļi veicina glikogēna sadalīšanos aknās un novērš glikozes uzņemšanu skeleta muskuļos, kas izraisa pārejošu hiperglikēmija un kompensējoša insulīna izdalīšanās no aizkuņģa dziedzera (parādība, kas pazīstama kā “insulīna atgriezeniskā saite”). Savukārt šī paaugstināt insulīna līmeņos, kas var būt ilgstoši, īpaši pacientiem ar insulīna rezistenci, atkārtoti aktivizē PI3K�mTOR signalizācijas in audzēji, tādējādi stipri ierobežojot PI3K inhibitoru priekšrocības. Tika pierādīts, ka KD ir ļoti efektīva, lai novērstu insulīna atgriezenisko saiti, reaģējot uz šīm zālēm, un ievērojami uzlabotu to pretvēža aktivitāti pelēm. Visbeidzot, saskaņā ar pētījumu par peļu audzēju izraisītu kaheksijas modeli (MAC16 audzēji), KD varētu palīdzēt novērst tauku un beztauku ķermeņa masas zudumu pacientiem ar vēzi85.

CR samazināja audzēju ģenēzi ģenētiskos peļu vēža modeļos, peļu modeļos ar spontānu audzēju ģenēzi un kancerogēnu izraisītu vēža peļu modeļos, kā arī pērtiķiem91,92,97,98,101,102,104�106,108,109,136�138. Turpretim pētījums atklāja, ka CR no pusmūža faktiski palielina plazmas šūnu neoplazmu sastopamību C57Bl/6 pelēm139. Tomēr tajā pašā pētījumā CR pagarināja maksimālo mūža ilgumu par aptuveni 15%, un novērotais vēža sastopamības pieaugums tika attiecināts uz to peļu ilgmūžības palielināšanos, kurām tika veikta CR — vecums, kurā audzēju nesoša peles, kurām tika veikta CR, nomira un procentuālais daudzums audzēju nesoša pelēm, kurām tika veikta CR, kas nomira. Tādējādi autori secināja, ka CR, iespējams, aizkavē esošo limfoīdo vēža veicināšanu un / vai progresēšanu. Metaanalīze, kurā salīdzināta hroniska CR ar intermitējošu CR attiecībā uz to spēju novērst vēzi grauzējiem, secināja, ka intermitējošā CR ir efektīvāka ģenētiski modificētos peļu modeļos, bet tā ir mazāk efektīva ķīmiski inducētos žurku modeļos90. Tika parādīts, ka CR palēninās audzējs augšanu un/vai lai pagarinātu peles izdzīvošanu dažādos vēža peļu modeļos, tostarp olnīcu un aizkuņģa dziedzera vēzī140,94 un neiroblastomā81.

Svarīgi ir tas, ka CR uzlaboja pretvēža ārstēšanas aktivitāti vairākos vēža modeļos, tostarp antiIGF1R antivielas (ganitumaba) aktivitāti pret prostatas vēzi141, ciklofosfamīdu pret neiroblastomas šūnām135 un autofagijas inhibīciju HRAS-G12V transformēto nemirstīgo peles mazuļa šūnu100 nieru epitēlija ksenotransplantātos. Tomēr šķiet, ka CR vai KD kombinācijā ar pretvēža terapiju ir mazāk efektīva nekā badošanās. Pelēm veikts pētījums atklāja, ka atšķirībā no badošanās vien, CR viena pati nespēja samazināt subkutāni augošu GL26 peles gliomu augšanu un, atšķirībā no īslaicīgas badošanās, CR nepalielināja cisplatīna aktivitāti pret subkutānu 4T1 krūti. audzēji51. Tajā pašā pētījumā badošanās arī izrādījās ievērojami efektīvāka nekā CR un KD, palielinot doksorubicīna panesamību51. Lai gan badošanās vai FMD, CR un KD, iespējams, ietekmē un modulē pārklāšanos signalizācijas ceļi, badošanās vai mutes un nagu sērga, iespējams, šādus mehānismus ietekmē krasāk intensīvas akūtas fāzes laikā, kuras maksimālais ilgums ir dažas dienas.

Ēdināšanas fāze varētu tad atbalsta visa organisma homeostāzes atjaunošanos, bet arī aktivizēt un stimulēt mehānismus, kas var veicināt ķermeņa atpazīšanu un izņemšanu. audzējs un atjaunot veselās šūnas. CR un KD ir hroniskas iejaukšanās, kas spēj tikai mēreni apspiest barības vielu uztveršanas ceļu, iespējams, nesasniedzot noteiktus sliekšņus, kas nepieciešami, lai uzlabotu pretvēža zāļu iedarbību, vienlaikus uzliekot lielu slogu un bieži vien progresējošu svara zudumu. CR un KD kā hroniskas uztura shēmas pacientiem ar vēzi ir grūti īstenot un, iespējams, apdraud veselību. CR, iespējams, izraisītu nopietnu liesās ķermeņa masas zudumu un steroīdu hormonu samazināšanos un, iespējams, imūnās funkcijas samazināšanos142. Hroniskas KD ir saistītas arī ar līdzīgām, lai arī mazāk smagām blakusparādībām143. Tādējādi periodiskiem badošanās un mutes un nagu sērgas cikliem, kas ilgst mazāk par 5 dienām, ko izmanto kopā ar standarta terapiju, ir liels potenciāls uzlabot vēža ārstēšanu, vienlaikus samazinot tā blakusparādības. Jo īpaši būs svarīgi izpētīt periodisku mutes un nagu sērgu un hronisku KD kombinācijas ietekmi un standarta terapijas, īpaši agresīvu vēža, piemēram, gliomas, ārstēšanai.

Badošanās un mutes un nagu sērgas vēža profilaksē

Epidemioloģiskie pētījumi un pētījumi ar dzīvniekiem, tostarp pērtiķiem108,109,144, 115, 6,8,9,15 un cilvēkiem, apstiprina uzskatu, ka hroniska CR un periodiska badošanās un/vai mutes un nagu sērgas gadījumā cilvēkiem var būt vēža profilaktiska iedarbība. Tomēr CR diez vai var ieviest vispārējā populācijā atbilstības problēmu un iespējamo blakusparādību dēļXNUMX. Tādējādi, lai gan uz pierādījumiem balstīti ieteikumi par pārtikas produktiem, kam dot priekšroku (vai no kuriem jāizvairās), kā arī dzīvesveida ieteikumi vēža riska samazināšanai kļūst zināmiXNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, tagad mērķis ir identificēt un, iespējams, standartizēt labi panesamus, periodiskus uztura shēmas ar zemām blakusparādībām vai bez tām, un novērtē to vēža profilaktisko efektivitāti klīniskajos pētījumos.

Kā minēts iepriekš, mutes un nagu sērgas cikli izraisa IGF1 un glikozes līmeņa pazemināšanos un IGFBP1 un ketonu ķermeņu regulēšanu, kas ir līdzīgas tām, ko izraisa badošanās, un ir badošanās reakcijas biomarķieri22. Kad C57Bl/6 pelēm (kas spontāni attīstās audzēji, galvenokārt limfomas, novecojot) tika barotas ar šādu FMD 4 dienas divas reizes mēnesī, sākot no pusmūža vecuma, un ad libitum diētu laika posmā starp MNS cikliem, audzēju biežums tika samazināts no aptuveni 70% pelēm kontroles grupā. diētu līdz aptuveni 40% pelēm mutes un nagu sērgas grupā (kopējais samazinājums par 43%)22. Turklāt mutes un nagu sērga par vairāk nekā 3 mēnešiem atlika ar audzējiem saistīto nāves gadījumu rašanos, un dzīvnieku skaits ar vairākiem patoloģiskiem bojājumiem kontroles grupā bija vairāk nekā trīs reizes lielāks nekā mutes un nagu sērgas pelēm, norādot, ka daudzi audzēji mutes un nagu sērgas gadījumā peles bija mazāk agresīvas vai labdabīgas.

Iepriekšējā alternatīvās dienas badošanās pētījumā, kas tika veikts pusmūža pelēm kopumā 4 mēnešus, arī tika atklāts, ka badošanās samazināja limfomas sastopamību, palielinot to no 33% (kontroles pelēm) līdz 0% (badēšanās laikā). dzīvnieki)145, lai gan pētījuma īsā ilguma dēļ nav zināms, vai šis badošanās režīms novērsa vai vienkārši aizkavēja audzējs sākums. Turklāt alternatīvu dienu badošanās paredz 15 dienas mēnesī pilnīgu badošanos tikai ar ūdeni, turpretim iepriekš aprakstītajā FMD eksperimentā pelēm tika piemērota diēta, kas nodrošināja ierobežotu pārtikas daudzumu tikai 8 dienas mēnesī. Cilvēkiem tika pierādīts, ka 3 5 dienu mutes un nagu sērgas cikli reizi mēnesī samazina vēdera aptaukošanos un iekaisuma marķierus, kā arī IGF1 un glikozes līmeni cilvēkiem ar paaugstinātu šo marķieru līmeni62, kas liecina, ka periodiska mutes un nagu sērgas lietošana varētu izraisīt. profilaktiska iedarbība ar aptaukošanos vai iekaisumiem, kā arī citiem vēža veidiem cilvēkiem, kā tas ir pierādīts pelēm22.

Tāpēc daudzsološie preklīnisko pētījumu rezultāti apvienojumā ar klīniskajiem datiem par mutes un nagu sērgas ietekmi uz riska faktoriem ar novecošanu saistīti slimības, tostarp vēzis62, atbalsta turpmākos randomizētos mutes un nagu sērgu pētījumus kā, iespējams, efektīvu līdzekli vēža profilaksei, kā arī citus ar novecošanu saistīti hroniskas slimības cilvēkiem.

Klīniskā pielietojamība onkoloģijā

Šodien ir publicēti četri priekšizpētes pētījumi par badošanos un mutes un nagu sērgu pacientiem, kuriem tiek veikta ķīmijterapija52,53,58,61. Gadījumu sērijā, kurā piedalījās 10 pacienti, kuriem diagnosticēts dažāda veida vēzis, tostarp krūts, prostatas, olnīcu, dzemdes, plaušu un barības vada vēzis, kuri brīvprātīgi badojās līdz 140 stundām pirms un/vai līdz 56 stundām pēc ķīmijterapijas, nopietnas blakusparādības neizraisīja. tika ziņots par badošanos, izņemot badu un vieglprātību58. Tie pacienti (seši), kuriem tika veikta ķīmijterapija ar badošanos un bez tā, ziņoja par ievērojamu noguruma, vājuma un kuņģa-zarnu trakta blakusparādību samazināšanos badošanās laikā. Turklāt tiem pacientiem, kuriem varēja novērtēt vēža progresēšanu, badošanās nenovērsa ķīmijterapijas izraisītu audzēja tilpuma vai audzēja marķieru samazināšanos. Citā pētījumā 13 sievietes ar HER2 (pazīstams arī kā ERBB2) negatīvs, II/III stadijas krūts vēzis, kuras saņēma neoadjuvantu taksoteru, adriamicīnu un ciklofosfamīda (TAC) ķīmijterapiju, tika randomizētas badošanās (tikai ūdeni) 24 stundas pirms un pēc ķīmijterapijas sākuma vai uzturam saskaņā ar standarta vadlīnijām52.

Īslaicīga badošanās bija labi panesama un samazināja vidējo eritrocītu un trombocītu skaita kritumu 7 dienas pēc ķīmijterapijas. Interesanti, ka šajā pētījumā α-H2AX (DNS bojājuma marķiera) līmenis tika paaugstināts 30 minūtes pēc ķīmijterapijas leikocītos no pacientiem, kas nebadojās, bet ne pacientiem, kuri bija tukšā dūšā. Palielinot devu tukšā dūšā pacientiem, kuriem tika veikta platīna ķīmijterapija, 20 pacienti (kuriem galvenokārt tika ārstēts vai nu urotēlija, olnīcu vai krūts vēzis) tika nejaušināti iedalīti badošanās laikā 24, 48 vai 72 stundas (dalītas kā 48 stundas pirms ķīmijterapijas un 24 stundas pēc ķīmijterapijas). )53. Tika izpildīti iespējamības kritēriji (definēti kā trīs vai vairāk no sešiem subjektiem katrā grupā, kas patērē 200 kcal dienā badošanās periodā bez pārmērīgas toksicitātes). Ar badošanos saistīta toksicitāte vienmēr bija pakāpes 2 vai mazāk, visizplatītākie ir nogurums, galvassāpes un reibonis. Tāpat kā iepriekšējā pētījumā, šajā nelielajā izmēģinājumā varēja konstatēt samazinātus DNS bojājumus (konstatēts ar komētas testu) leikocītos no subjektiem, kuri badojās vismaz 48 stundas (salīdzinājumā ar subjektiem, kuri badojās tikai 24 stundas). Turklāt tika dokumentēta arī nenozīmīga tendence samazināt 3. vai 4. pakāpes neitropēniju pacientiem, kuri badojās 48 un 72 stundas, salīdzinot ar tiem, kuri badojās tikai 24 stundas.

Pavisam nesen tika veikts randomizēts krustenisks klīniskais pētījums, kurā novērtēja mutes un nagu sērgas ietekmi uz dzīves kvalitāti un ķīmijterapijas blakusparādības kopumā 34 pacientiem ar krūts vai olnīcu vēzi61. FMD sastāvēja no katru dienu kaloriju patēriņš <400 kcal, galvenokārt ar sulām un buljoniem, sākot 36–48 stundas pirms ķīmijterapijas sākuma un ilgst līdz 24 stundām pēc ķīmijterapijas beigām. Šajā pētījumā mutes un nagu sērga novērsa ķīmijterapijas izraisīto dzīves kvalitātes pazemināšanos un arī samazināja nogurumu. Atkal netika ziņots par nopietnām mutes un nagu sērgas blakusparādībām. ASV un Eiropas slimnīcās pašlaik notiek vairāki citi klīniskie pētījumi par mutes un nagu sērgu kombinācijā ar ķīmijterapiju vai cita veida aktīvām ārstēšanas metodēm, galvenokārt pacientiem, kuriem diagnosticēts krūts vai prostatas vēzis63,65�68. Tie ir vai nu vienas rokas klīniskie pētījumi, lai novērtētu mutes un nagu sērgas drošību un iespējamību, vai arī randomizēti klīniskie pētījumi, kas koncentrējas uz mutes un nagu sērgas ietekmi uz ķīmijterapijas toksicitāti vai uz pacientu dzīves kvalitāti pašas ķīmijterapijas laikā. Kopumā šajos pētījumos tagad ir iekļauti vairāk nekā 300 pacienti, un paredzams, ka to pirmie rezultāti būs pieejami 2019. gadā.

Izaicinājumi klīnikā

Pētījums par periodisku badošanos vai mutes un nagu sērgu onkoloģijā nerada bažas, jo īpaši saistībā ar iespēju, ka šāda veida uztura režīms var izraisīt nepietiekamu uzturu, sarkopēniju, un kaheksija predisponētiem vai vājiem pacientiem (piemēram, pacientiem, kuriem ķīmijterapijas rezultātā attīstās anoreksija)18,19. Tomēr līdz šim publicētajos klīniskajos pētījumos par badošanos kombinācijā ar ķīmijterapiju netika ziņots par smagu (virs 3. pakāpes) svara zudumu vai nepietiekamu uzturu, un tie pacienti, kuriem badošanās laikā bija svara zudums, parasti atguva savu svaru pirms nākamais cikls bez konstatējama kaitējuma. Tomēr mēs iesakām periodiskiem anoreksijas un uztura stāvokļa novērtējumiem, izmantojot zelta standarta pieejas18,19,146, 150, XNUMX–XNUMX, būt šo pētījumu neatņemamai sastāvdaļai un ātri novērst visus no tā izrietošos uztura traucējumus pacientiem, kuri cieš no badošanās un/vai mutes un nagu sērgas.

secinājumi

Periodiska badošanās vai mutes un nagu sērgas konsekventi uzrāda spēcīgu pretvēža iedarbību peļu vēža modeļos, tostarp spēju potencēt ķīmijterapiju un TKI un izraisīt pretvēža imunitāti. Mutes un nagu sērgas cikli ir vairāk īstenojami nekā hroniski uztura veidi, jo tie ļauj pacientiem regulāri lietot pārtiku mutes un nagu sērgas laikā, uzturēt normālu uzturu starp cikliem un neizraisa smagu svara zudumu un, iespējams, negatīvu ietekmi uz imūnsistēmu un endokrīno sistēmu. Jo īpaši kā atsevišķas terapijas periodiski tukšā dūšā vai mutes un nagu sērgas cikli, iespējams, uzrādīs ierobežotu efektivitāti pret konstatētiem audzējiem. Faktiski pelēm badošanās vai mutes un nagu sērgas ietekmē vairāku vēža progresēšanu līdzīgi kā ķīmijterapija, taču atsevišķi tās reti atbilst efektam, kas iegūts kombinācijā ar vēža zālēm, kas var izraisīt dzīvildzi bez vēža11,59. Tādējādi mēs ierosinām, ka tieši periodisku mutes un nagu sērgas ciklu kombinācijai ar standarta ārstēšanu ir vislielākais potenciāls veicināt pacientu dzīvildzi bez vēža, kā to ierosina peļu modeļi11,59 (3. attēls).

Šī kombinācija var būt īpaši spēcīga vairāku iemeslu dēļ: pirmkārt, vēža zāles un citas terapijas var būt efektīvas, bet daļa pacientu nereaģē, jo vēža šūnas pieņem alternatīvas vielmaiņas stratēģijas, kas nodrošina izdzīvošanu. Šos alternatīvos vielmaiņas režīmus ir daudz grūtāk uzturēt tukšā dūšā vai mutes un nagu sērgas apstākļos glikozes, noteiktu aminoskābju, hormonu un augšanas faktoru deficīta vai izmaiņu dēļ, kā arī citos nezināmos ceļos, kas izraisa šūnu nāvi. Otrkārt, badošanās vai mutes un nagu sērgas var novērst vai samazināt rezistences iegūšanu. Treškārt, badošanās vai mutes un nagu sērgas aizsargā normālas šūnas un orgānus no blakusparādībām, ko izraisa dažādas vēža zāles. Pamatojoties uz preklīniskiem un klīniskiem pierādījumiem par iespējamību, drošību un efektivitāti (lai samazinātu IGF1, viscerālos taukus un sirds un asinsvadu riska faktori), mutes un nagu sērgas šķiet arī dzīvotspējīga uztura pieeja, kas jāpēta vēža profilaksē. Svarīgs nākotnes izaicinājums būs to identificēšana audzēji kas ir vislabākie kandidāti, lai gūtu labumu no badošanās vai mutes un nagu sērgas. Pat vēža veidiem, kas šķietami mazāk reaģē uz badošanos vai mutes un nagu sērgu, joprojām var būt iespējams noteikt rezistences mehānismus un iejaukties ar zālēm, kas spēj atjaunot šo rezistenci. Un otrādi, piesardzīgāk jāievēro cita veida diētas, īpaši, ja tās satur daudz kaloriju, jo tās var izraisīt saasināšanos, nevis kavēt. pieaugums noteiktiem vēža veidiem. Piemēram, KD palielinās pieaugums melanomas modelim ar mutētu BRAF pelēm123, un tika ziņots, ka tas arī paātrina slimības progresēšanu peles AML modelī72.

Turklāt ir svarīgi lietot mutes un nagu sērgas, izprotot darbības mehānismus un to potenciālu ja to lieto nepareizi var radīt negatīvas sekas. Piemēram, kad žurkas pirms barošanas tika bavētas un apstrādātas ar spēcīgu kancerogēnu, tas izraisīja novirzes perēkļu veidošanos aknās un resnajā zarnā. un taisnās zarnas, salīdzinot ar žurkām bez badošanās151,152 XNUMX. Lai gan šajā efektā iesaistītie mehānismi nav saprotami, un šie perēkļi, iespējams, nav radījuši audzējiŠie pētījumi liecina, ka minimālais 24–48 stundu periods starp ķīmijterapijas ārstēšanu un atgriešanos pie parastā uztura ir svarīgs, lai izvairītos no atjaunošanās signālu apvienošanas, kas rodas barošanas laikā pēc badošanās ar augstu toksisko zāļu līmeni, piemēram, ķīmijterapiju. Klīniskie pētījumi par badošanos vai FMD pacientiem, kuriem tiek veikta ķīmijterapija, apstiprina tās iespējamību un vispārējo drošību52,53,58,61. Nelielā randomizētā pētījumā, kurā piedalījās 34 pacienti, mutes un nagu sērga palīdzēja pacientiem saglabāt dzīves kvalitāti ķīmijterapijas laikā un mazināja nogurumu61. Turklāt provizoriskie dati liecina par badošanās vai mutes un nagu sērgas samazināšanās potenciālu izraisīta ķīmijterapija DNS bojājumi veselās šūnās pacientiem52,53.

Pašlaik notiekošie klīniskie pētījumi par mutes un nagu sērgu pacientiem ar vēzi63,65, 68–XNUMX sniegs pārliecinošākas atbildes par to, vai periodisku FMD parakstīšana kombinācijā ar tradicionālajiem pretvēža līdzekļiem palīdz uzlabot to panesamību un aktivitāti. Ir svarīgi ņemt vērā, ka mutes un nagu sērgas nebūs efektīvas vēža ārstēšanas blakusparādību samazināšanā visiem pacientiem, kā arī tās nedarbosies, lai uzlabotu visu terapiju efektivitāti, taču tām ir liels potenciāls, lai to panāktu vismaz daļai un, iespējams, lielākajai daļai pacientu un zālēm. Pacientus ar vāju vai nepietiekamu uzturu vai pacientus ar nepietiekama uztura risku nedrīkst iekļaut klīniskajos pētījumos par badošanos vai mutes un nagu sērgu, un klīnisko pētījumu laikā rūpīgi jāuzrauga pacienta uztura stāvoklis un anoreksija. Piemērots olbaltumvielu, neaizstājamo taukskābju, vitamīnu uzņemšana un minerālvielas, ja iespējams, kombinējot ar vieglām un/vai mērenām fiziskām aktivitātēm, kuru mērķis ir palielināt muskuļu masu masa jālieto starp tukšā dūšā vai mutes un nagu sērgas cikliem, lai pacienti saglabātu veselīgu ķermeņa masu18,19. Šī multimodālā uztura pieeja maksimāli palielinās badošanās vai mutes un nagu sērgas ieguvumus, vienlaikus pasargājot pacientus no nepietiekama uztura.

Norādes: