Depresija ir viena no visizplatītākajām garīgās veselības problēmām Amerikas Savienotajās Valstīs. Pašreizējie pētījumi liecina, ka depresija rodas ģenētisko, bioloģisko, ekoloģisko un psiholoģisko aspektu kombinācijas rezultātā. Depresija ir nopietns psihisks traucējums visā pasaulē ar ievērojamu ekonomisku un psiholoģisku spriedzi sabiedrībai. Par laimi, depresiju, pat vissmagākajos gadījumos, var ārstēt. Jo agrāk var sākt ārstēšanu, jo efektīvāka tā ir.

Tomēr tādēļ ir nepieciešami spēcīgi biomarķieri, kas palīdzēs uzlabot diagnozi, lai paātrinātu zāļu un/vai zāļu atklāšanas procesu katram pacientam ar traucējumiem. Tie ir objektīvi, perifēri fizioloģiskie rādītāji, kuru klātbūtni var izmantot, lai prognozētu depresijas rašanās vai pastāvēšanas iespējamību, stratificētu pēc smaguma pakāpes vai simptomatoloģijas, norādītu prognozēšanu un prognozi vai uzraudzītu reakciju uz terapeitiskām iejaukšanās darbībām. Šī raksta mērķis ir parādīt jaunākās atziņas, pašreizējās problēmas un nākotnes perspektīvas saistībā ar dažādu biomarķieri depresijai un kā tie var palīdzēt uzlabot diagnostiku un ārstēšanu.

Biomarķieri depresijai: jaunākie ieskati, pašreizējie izaicinājumi un nākotnes perspektīvas

Anotācija

Pētījumu pārpilnība ir saistīta ar simtiem iespējamo depresijas biomarķieru, bet vēl nav pilnībā noskaidrojusi to lomu depresīvās slimībās vai noskaidrojusi, kas pacientiem ir neparasti un kā bioloģisko informāciju var izmantot, lai uzlabotu diagnozi, ārstēšanu un prognozi. Šis progresa trūkums daļēji ir saistīts ar depresijas raksturu un neviendabīgumu, kā arī metodoloģisko neviendabīgumu pētniecības literatūrā un lielo biomarķieru klāstu ar potenciālu, kura izpausme bieži atšķiras atkarībā no daudziem faktoriem. Mēs pārskatām pieejamo literatūru, kas norāda, ka marķieri, kas iesaistīti iekaisuma, neirotrofiskajos un vielmaiņas procesos, kā arī neirotransmiteru un neiroendokrīno sistēmu komponenti, ir ļoti daudzsološi kandidāti. Tos var izmērīt, izmantojot ģenētiskos un epiģenētiskos, transkriptomiskos un proteomiskos, metabolomiskos un neiroattēlveidošanas novērtējumus. Tagad ir jāizmanto jaunas pieejas un sistemātiskas pētniecības programmas, lai noteiktu, vai un kurus biomarķierus var izmantot, lai prognozētu reakciju uz ārstēšanu, stratificētu pacientus ar specifiskām ārstēšanas metodēm un izstrādātu mērķus jaunām intervencēm. Mēs secinām, ka ir daudz solījumu samazināt depresijas slogu, tālāk attīstot un paplašinot šīs pētniecības iespējas.

atslēgvārdi: garastāvokļa traucējumi, smagas depresijas traucējumi, iekaisums, ārstēšanas reakcija, stratifikācija, personalizēta medicīna

Ievads

Garīgās veselības un garastāvokļa traucējumu problēmas

Lai gan psihiatrijai ir ar slimībām saistītais slogs, kas ir lielāks nekā jebkurai citai medicīniskās diagnostikas kategorijai,1 joprojām pastāv atšķirības starp fizisko un garīgo veselību daudzās jomās, tostarp pētniecības finansēšanā2 un publikācijās.3 Starp grūtībām, ar kurām saskaras garīgā veselība, ir trūkums. vienprātība par klasifikāciju, diagnostiku un ārstēšanu, kas izriet no nepilnīgas izpratnes par procesiem, kas ir šo traucējumu pamatā. Tas ir skaidri redzams garastāvokļa traucējumu gadījumā, kategorijā, kas ir vienīgais lielākais slogs garīgajai veselībai.3 Visizplatītākie garastāvokļa traucējumi, smagi depresīvi traucējumi (MDD), ir sarežģīta, neviendabīga slimība, ar kuru var saskarties līdz 60% pacientu. zināma pretestība pret ārstēšanu, kas pagarina un pasliktina epizodes.4 Garastāvokļa traucējumu un plašākā garīgās veselības jomā ārstēšanas rezultātus, visticamāk, varētu uzlabot, atklājot stabilus, viendabīgus apakštipus diagnostikas kategorijās (un starp tām), ar kurām tiek veikta ārstēšana. varētu būt stratificēti. To atzīstot, šobrīd tiek īstenotas globālas iniciatīvas funkcionālo apakštipu noteikšanai, piemēram, pētniecības jomas kritēriji.5 Ir apgalvots, ka bioloģiskie marķieri ir prioritāri kandidāti garīgo traucējumu apakštipu noteikšanai.

Uzlabota reakcija uz depresijas ārstēšanu

Neskatoties uz plašu smagas depresijas ārstēšanas iespēju klāstu, tikai aptuveni trešdaļa pacientu ar MDD sasniedz remisiju, pat saņemot optimālu antidepresantu ārstēšanu saskaņā ar konsensa vadlīnijām un izmantojot uz mērījumiem balstītu aprūpi, un šķiet, ka ārstēšanas atbildes reakcijas rādītāji samazinās ar katru jaunu ārstēšanu. 7. Turklāt pret ārstēšanu rezistenta depresija (TRD) ir saistīta ar palielinātiem funkcionāliem traucējumiem, mirstību, saslimstību un atkārtotām vai hroniskām epizodēm ilgtermiņā.8,9 Tādējādi ārstēšanas atbildes reakcijas uzlabošanās jebkurā klīniskajā stadijā sniegtu plašākas priekšrocības vispārējie depresijas rezultāti. Neskatoties uz ievērojamo slogu, kas saistīts ar TRD, pētījumi šajā jomā ir bijuši reti. TRD definīcijas nav standartizētas, neskatoties uz iepriekšējiem mēģinājumiem: 4 dažiem kritērijiem ir nepieciešams tikai viens ārstēšanas izmēģinājums, kas nespēj panākt simptomu punktu samazinājumu par 50% (no apstiprināta depresijas smaguma mērījuma), savukārt citiem kritērijiem ir nepieciešams nesasniegt pilnīgu remisiju. vai reakcijas trūkums uz vismaz diviem adekvāti pārbaudītiem dažādu klašu antidepresantiem epizodes ietvaros, kas jāuzskata par TRD.4,10 Turklāt ārstēšanas rezistences stadijas noteikšana un prognozēšana tiek uzlabota, neveiksmīgo ārstēšanu skaitam pievienojot galvenās smaguma pakāpes un hroniskuma klīniskās pazīmes. .9,11 Tomēr šī definīcijas nekonsekvence padara pētnieciskās literatūras interpretāciju par TRD par vēl sarežģītāku uzdevumu.

Lai uzlabotu atbildes reakciju uz ārstēšanu, ir nepārprotami noderīgi noteikt paredzamos riska faktorus, kas saistīti ar nereaģēšanu. Ir raksturoti daži vispārīgi TRD prognozētāji, tostarp pilnīgas remisijas trūkums pēc iepriekšējām epizodēm, blakusslimības trauksme, pašnāvība un agrīna depresijas sākums, kā arī personība (īpaši zema ekstraversija, zema atkarība no atalgojuma un augsts neirotisms) un ģenētiskie faktori.12 Šos atklājumus apstiprina pārskati, kuros atsevišķi sintezēti pierādījumi par depresijas farmakoloģisko13 un psiholoģisko14 ārstēšanu. Antidepresanti un kognitīvās uzvedības terapijas uzrāda aptuveni salīdzināmu efektivitāti15, taču to atšķirīgo darbības mehānismu dēļ varētu sagaidīt, ka tiem būs atšķirīgi atbildes reakcijas prognozētāji. Lai gan agrīnās dzīves traumas jau sen ir saistītas ar sliktākiem klīniskiem rezultātiem un samazinātu atbildes reakciju uz ārstēšanu,16 agrīnās pazīmes liecina, ka cilvēki ar bērnības traumām varētu labāk reaģēt uz psiholoģisku, nevis farmakoloģisko terapiju.17 Neskatoties uz to, dominē nenoteiktība un neliela personalizācija vai ārstēšanas stratifikācija ir sasniegusi klīnisko praksi.18

Šajā pārskatā galvenā uzmanība pievērsta pierādījumiem, kas apstiprina biomarķieru kā potenciāli noderīgu klīnisku instrumentu lietderību, lai uzlabotu depresijas ārstēšanas reakciju.

Biomarķieri: sistēmas un avoti

Biomarķieri ir potenciāls mērķis, lai noteiktu atbildes reakcijas uz dažādām intervencēm prognozētājus.19 Līdzšinējie pierādījumi liecina, ka marķieri, kas atspoguļo iekaisuma, neirotransmiteru, neirotrofisko, neiroendokrīno un vielmaiņas sistēmu aktivitāti, var prognozēt garīgās un fiziskās veselības rezultātus pašlaik depresīviem indivīdiem. , taču starp konstatējumiem ir daudz pretrunu.20 Šajā pārskatā mēs koncentrējamies uz šīm piecām bioloģiskajām sistēmām.

Lai iegūtu pilnīgu izpratni par molekulārajiem ceļiem un to ieguldījumu psihisko traucējumu gadījumā, tagad tiek uzskatīts, ka ir svarīgi novērtēt vairākus bioloģiskos "līmeņus", ko tautā dēvē par "omikas" pieeju.21 1. attēlā ir parādīti dažādi veidi. bioloģiskie līmeņi, kuros var novērtēt katru no piecām sistēmām, un iespējamie marķieru avoti, pēc kuriem var veikt šos novērtējumus. Tomēr ņemiet vērā, ka, lai gan katru sistēmu var pārbaudīt katrā omikas līmenī, optimālie mērījumu avoti katrā līmenī skaidri atšķiras. Piemēram, neiroattēlveidošana nodrošina platformu smadzeņu struktūras vai funkcijas netiešai novērtēšanai, savukārt olbaltumvielu izmeklējumi asinīs tieši novērtē marķierus. Transkriptomika22 un metabolomika23 kļūst arvien populārākas, piedāvājot novērtēt potenciāli milzīgu skaitu marķieru, un Human Microbiome Project tagad mēģina identificēt visus mikroorganismus un to ģenētisko sastāvu cilvēkos.24 Jaunas tehnoloģijas uzlabo mūsu spēju tos izmērīt, tostarp izmantojot papildu avotus. ; piemēram, hormonus, piemēram, kortizolu, tagad var noteikt matos vai nagos (nodrošinot hronisku indikāciju) vai sviedros (nodrošinot nepārtrauktu mērījumu),25 kā arī asinīs, cerebrospinālajā šķidrumā, urīnā un siekalās.

Ņemot vērā iespējamo depresijā iesaistīto avotu, līmeņu un sistēmu skaitu, nav pārsteidzoši, ka biomarķieru mērogs ar translācijas potenciālu ir plašs. Jo īpaši, ja tiek ņemta vērā mijiedarbība starp marķieriem, iespējams, ir maz ticams, ka atsevišķu biomarķieru izpēte atsevišķi dos rezultātus, kas būtu noderīgi klīniskās prakses uzlabošanai. Schmidt et al26 ierosināja izmantot biomarķieru paneļus, un pēc tam Brand et al27 izklāstīja paneļa projektu, pamatojoties uz iepriekšējiem klīniskiem un preklīniskiem pierādījumiem par MDD, identificējot 16 spēcīgus biomarķieru mērķus, no kuriem katrs reti ir viens marķieris. Tie ietver samazinātu pelēkās vielas tilpumu (hipokampu, prefrontālo garozā un bazālo gangliju reģionos), diennakts cikla izmaiņas, hiperkortizolismu un citus hipotalāma-hipofīzes-virsnieru (HPA) ass hiperaktivācijas, vairogdziedzera disfunkcijas, samazināta dopamīna, noradrenalīna vai 5-acetiķskābes koncentrācijas izpausmes. , paaugstināts glutamāts, palielināta superoksīda dismutāzes un lipīdu peroksidācija, novājināta cikliskā adenozīna 3β,5β-monofosfāta un mitogēnu aktivētās proteīnkināzes ceļa aktivitāte, palielināti proinflammatoriskie citokīni, triptofāna, kinurenīna, insulīna izmaiņas un specifiski ģenētiski polimorfismi. Par šiem marķieriem nav panākta vienprātība, un tos var izmērīt dažādos veidos; ir skaidrs, ka mērķtiecīgam un sistemātiskam darbam ir jārisina šis milzīgais uzdevums, lai pierādītu to klīniskos ieguvumus.

Šī pārskata mērķi

Kā apzināti plašs pārskats, šī raksta mērķis ir noteikt vispārējās vajadzības pēc biomarķieru pētījumiem depresijas gadījumā un to, cik lielā mērā biomarķieriem ir reāls translācijas potenciāls, lai uzlabotu atbildes reakciju uz ārstēšanu. Mēs sākam, apspriežot svarīgākos un aizraujošākos atklājumus šajā jomā un novirzot lasītāju uz konkrētākiem pārskatiem, kas attiecas uz attiecīgajiem marķieriem un salīdzinājumiem. Mēs izklāstām pašreizējās problēmas, ar kurām jāsaskaras, ņemot vērā pierādījumus, kā arī vajadzības samazināt depresijas slogu. Visbeidzot, mēs skatāmies uz svarīgiem pētniecības ceļiem, lai risinātu pašreizējās problēmas un to ietekmi uz klīnisko praksi.

Jaunākie ieskati

Klīniski noderīgu biomarķieru meklēšana cilvēkiem ar depresiju pēdējā pusgadsimta laikā ir radījusi plašu izmeklēšanu. Visbiežāk lietotās ārstēšanas metodes tika izstrādātas no depresijas monoamīna teorijas; vēlāk lielu uzmanību ieguva neiroendokrīnās hipotēzes. Pēdējos gados visproduktīvākie pētījumi ir saistīti ar iekaisuma hipotēzi par depresiju. Tomēr liels skaits attiecīgo pārskata rakstu ir vērsti uz visām piecām sistēmām; Skatiet 1. tabulu un zemāk jaunāko ieskatu apkopojumu par biomarķieru sistēmām. Mērot daudzos līmeņos, no asinīm iegūtās olbaltumvielas ir pārbaudītas visplašāk un nodrošina biomarķiera avotu, kas ir ērts, rentabls un var būt tuvāk translācijas potenciālam nekā citi avoti; tādējādi sīkāk tiek sniegta informācija par biomarķieriem, kas cirkulē asinīs.

Nesenā sistemātiskā pārskatā Jani et al20 pētīja perifēro asiņu biomarķierus depresijai saistībā ar ārstēšanas rezultātiem. No tikai 14 iekļautajiem pētījumiem (kas tika meklēti līdz 2013. gada sākumam) tika pētīti 36 biomarķieri, no kuriem 12 bija nozīmīgi garīgās vai fiziskās reakcijas indeksu prognozētāji vismaz vienā izmeklēšanā. Tie, kas identificēti kā potenciāli nereakcijas riska faktori, ietvēra iekaisuma proteīnus: zems interleikīna (IL)-12p70, limfocītu un monocītu skaita attiecība; neiroendokrīnie marķieri (kortizola nomākšana ar deksametazonu, augsts kortizola līmenis asinīs, samazināts vairogdziedzera stimulējošā hormona līmenis); neirotransmitera marķieri (zems serotonīna un noradrenalīna līmenis); vielmaiņas (zema augsta blīvuma lipoproteīnu holesterīns) un neirotrofiskie faktori (samazināts S100 kalciju saistošais proteīns B). Turklāt citos pārskatos ir ziņots par saistību starp papildu biomarķieriem un ārstēšanas rezultātiem.19,28�30 Īss iespējamo marķieru apraksts katrā sistēmā ir izklāstīts turpmākajās sadaļās un 2. tabulā.

Iekaisuma atklājumi depresijā

Kopš Smita pamatdarba, kurā ir izklāstīta makrofāgu hipotēze31, šajā iedibinātajā literatūrā ir konstatēts paaugstināts dažādu proinflammatorisku marķieru līmenis pacientiem ar depresiju, kas ir plaši pārskatīts.32�37 Metaanalīzēs, salīdzinot depresīvus un veselus, ir novērtēti divpadsmit iekaisuma proteīni. kontroles populācijas.38�43

IL-6 (P<0.001 visās metaanalīzēs; iekļauts 31 pētījums) un CRP (P<0.001; 20 pētījumi) bieži un ticami ir paaugstināts depresijas gadījumā.40 Agrīnajos pētījumos tika konstatēts paaugstināts audzēja nekrozes faktors alfa (TNFα). (P<0.001),38 taču būtiska neviendabība padarīja to nepārliecinošu, ņemot vērā jaunākos pētījumus (31 pētījumu).40 IL-1? ir vēl nepārliecinošāk saistīts ar depresiju, jo metaanalīzes liecina par augstāku depresijas līmeni (P = 0.03),41 augsts līmenis tikai Eiropas pētījumos42 vai arī nav atšķirību no kontroles.40 Neskatoties uz to, nesenā rakstā tika ierosināta īpaša translācijas ietekme uz IL- 1α,44, ko atbalsta ārkārtīgi nozīmīga paaugstināta IL-1? ribonukleīnskābe, kas paredz sliktu reakciju uz antidepresantiem; 45 citi iepriekš minētie atklājumi attiecas uz cirkulējošiem no asinīm iegūtiem citokīniem. Ķīmokīna monocītu ķīmijatraktants proteīns-1 vienā metaanalīzē ir uzrādījis depresīvu dalībnieku skaita paaugstināšanos.39 Interleikīni IL-2, IL-4, IL-8, IL-10 un gamma interferons pacientiem ar depresiju un kontroles grupām būtiski neatšķīrās. Metaanalītiskā līmenī, bet tomēr ir pierādīts, ka ārstēšanas laikā var mainīties: IL-8 ir ziņots kā paaugstināts pacientiem ar smagu depresiju prospektīvi un šķērsgriezumā, 46 dažādi IL-10 un gamma interferona izmaiņu modeļi ārstēšanas laikā. ir notikušas starp agrīni reaģētājiem un nereaģējošiem,47 savukārt IL-4 un IL-2 ir samazinājušies atbilstoši simptomu remisijai.48 Metaanalīzēs tika pierādīts neliels samazinājums līdztekus ārstēšanai attiecībā uz IL-6, IL-1?, IL- 10 un CRP.43,49,50 Turklāt TNF? var samazināties tikai ar ārstēšanu tiem, kam ir atbildes reakcija, un salikts marķiera indekss var norādīt uz palielinātu iekaisumu pacientiem, kuri pēc tam nereaģē uz ārstēšanu.43 Tomēr jāatzīmē, ka gandrīz visos pētījumos, kas pēta iekaisuma proteīnus un ārstēšanas reakciju, tiek izmantoti farmakoloģiskās ārstēšanas pētījumi. . Tādējādi vismaz dažas iekaisuma izmaiņas ārstēšanas laikā, iespējams, ir saistītas ar antidepresantiem. Precīza dažādu antidepresantu iekaisuma iedarbība vēl nav noskaidrota, taču pierādījumi, kas izmanto CRP līmeņus, liecina, ka indivīdi atšķirīgi reaģē uz specifisku ārstēšanu, pamatojoties uz sākotnējo iekaisumu: Harley et al51 ziņoja par paaugstinātu pirmsārstēšanas CRP, kas paredz sliktu reakciju uz psiholoģisko terapiju (kognitīvo uzvedību vai starppersonu terapiju). psihoterapija), bet laba reakcija uz nortriptilīnu vai fluoksetīnu; Uher et al52 atkārtoja šo atradumu nortriptilīnam un konstatēja pretēju efektu escitalopramam. Turpretim Čangs et al53 konstatēja augstāku CRP tiem, kas agrīni reaģēja uz fluoksetīnu vai venlafaksīnu, nekā tiem, kas nereaģēja. Turklāt pacienti ar TRD un augstu CRP ir labāk reaģējuši uz TNF? antagonists infliksimabs nekā tiem, kuru līmenis ir normālā diapazonā.54

Kopā pierādījumi liecina, ka pat tad, ja tiek kontrolēti tādi faktori kā ķermeņa masas indekss (ĶMI) un vecums, iekaisuma reakcijas parādās neparastas aptuveni vienai trešdaļai pacientu ar depresiju.55,56 Tomēr iekaisuma sistēma ir ārkārtīgi sarežģīta un ir daudz biomarķieru, kas atspoguļo dažādus šīs sistēmas aspektus. Nesen papildu jauni citokīni un kemokīni ir devuši pierādījumus par depresijas novirzēm. Tajos ietilpst: makrofāgu inhibējošais proteīns 1a, IL-1a, IL-7, IL-12p70, IL-13, IL-15, eotaksīns, granulocītu makrofāgu koloniju stimulējošais faktors,57 IL-5,58 IL-16,59 IL- 17,60 monocītu ķīmijatraktants proteīns-4,61 aizkrūts dziedzeris un aktivācijas regulēts ķīmokīns,62 eotaksīns-3, TNFb,63 interferons gamma inducēts proteīns 10,64 seruma amiloīds A,65 šķīstoša intracelulāra adhēzijas molekula66 un šķīstoša 1.67 asinsvadu molekulaXNUMX.

Izaugsmes faktora konstatējumi depresijā

Ņemot vērā neneirotrofisko augšanas faktoru (piemēram, ar angiogēzi saistīto) iespējamo nozīmi, mēs atsaucamies uz neirogēniem biomarķieriem plašākā augšanas faktoru definīcijā.

No smadzeņu izcelsmes neirotrofiskais faktors (BDNF) ir visbiežāk pētītais no tiem. Vairākas metaanalīzes parāda BDNF proteīna pavājināšanos serumā, kas, šķiet, palielinās līdz ar antidepresantu ārstēšanu.68–71 Jaunākā no šīm analīzēm liecina, ka šīs BDNF novirzes ir izteiktākas pacientiem ar vissmagāko depresiju, bet šķiet, ka antidepresanti ir palielina šī proteīna līmeni pat tad, ja nav klīniskas remisijas.70 proBDNF ir mazāk pētīts nekā nobriedušā BDNF forma, taču šķiet, ka abi funkcionāli atšķiras (attiecībā uz to ietekmi uz tirozīna receptoru kināzes B receptoriem) un nesen pierādījumi liecina, ka, lai gan nobriedis BDNF var samazināties depresijas gadījumā, proBDNF var tikt ražots pārlieku.72 Metaanalīzes ietvaros ir ziņots, ka nervu augšanas faktors, kas novērtēts perifēriski, depresijas gadījumā ir zemāks nekā kontroles grupā, taču, neskatoties uz to, ka antidepresantu terapija to nevar mainīt. visvairāk novājināta pacientiem ar smagāku depresiju.73 Līdzīgi atklājumi ir ziņots glijas šūnu metaanalīzēlīnijas atvasinātais neirotrofiskais faktors.74

Asinsvadu endotēlija augšanas faktoram (VEGF) ir nozīme angioģenēzes un neiroģenēzes veicināšanā kopā ar citiem VEGF saimes locekļiem (piemēram, VEGF-C, VEGF-D), un tas ir daudzsološs depresijas gadījumā.75 Neskatoties uz pretrunīgiem pierādījumiem, divas metaanalīzes liecina. nesen norādīts VEGF līmeņa paaugstināšanās depresijas pacientu asinīs, salīdzinot ar kontroles grupu (16 pētījumos; P<0.001).76,77 Tomēr TRD ir konstatēts zems VEGF78, un augstāki līmeņi paredzēja nereaģēšanu uz ārstēšanu ar antidepresantiem.79 Tas nav saprotams. kāpēc VEGF proteīna līmenis varētu būt paaugstināts, bet daļēji tas var būt saistīts ar proinflammatorisko aktivitāti un/vai asins-smadzeņu barjeras caurlaidības palielināšanos depresīvos stāvokļos, kas izraisa samazinātu ekspresiju cerebrospinālajā šķidrumā.80 Saistība starp VEGF un ārstēšanas reakciju nav skaidra. ; nesen veikts pētījums nekonstatēja saistību starp seruma VEGF vai BDNF ar atbildes reakciju vai depresijas smagumu, neskatoties uz to samazināšanos līdztekus ārstēšanai ar antidepresantiem.81 Insulīnam līdzīgais augšanas faktors-1 ir papildu faktors ar neirogēnām funkcijām, kas var palielināties depresijas gadījumā, atspoguļojot nelīdzsvarotību neirotrofiski procesi.82,83 Pamata fibroblastu augšanas faktors (jeb FGF-2) ir fibroblastu augšanas faktoru saimes loceklis un šķiet augstāks depresijas grupās nekā kontroles grupās.84 Tomēr ziņojumi nav konsekventi; viens atklāja, ka šī olbaltumviela MDD bija zemāka nekā veseliem kontroles cilvēkiem, bet vēl vairāk samazinājās līdz ar antidepresantu ārstēšanu.85

Citi augšanas faktori, kas depresijas gadījumā nav pietiekami izpētīti, ir tirozīna kināze 2 un šķīstošā fms līdzīgā tirozīna kināze-1 (saukta arī par sVEGFR-1), kas darbojas sinerģijā ar VEGF, un var tikt novājināti tirozīna kināzes receptori (kas saistās ar BDNF). depresijā.86 Placentas augšanas faktors arī ir daļa no VEGF saimes, taču, cik mums zināms, tas nav pētīts sistemātiski nomāktos paraugos.

Metabolisko biomarķieru atradumi depresijā

Galvenie biomarķieri, kas saistīti ar vielmaiņas slimībām, ir leptīns, adiponektīns, grelīns, triglicerīdi, augsta blīvuma lipoproteīns (ABL), glikoze, insulīns un albumīns.87 Saistība starp daudziem no tiem un depresiju ir pārskatīta: leptīns88 un grelīns89 depresijas gadījumā ir mazāk izteikti. nekā kontroles perifērijā un var palielināties līdz ar antidepresantu ārstēšanu vai remisiju. Insulīna rezistence var palielināties depresijas gadījumā, lai gan nelielos daudzumos.90 Lipīdu profili, tostarp ABL holesterīns, šķiet izmainīti daudziem pacientiem ar depresiju, tostarp tiem, kuriem nav blakusslimību, lai gan šīs attiecības ir sarežģītas un prasa turpmāku skaidrojumu.91 Turklāt, Pārskatos ir ziņots par hiperglikēmiju92 un hipoalbuminēmiju93 depresijas gadījumā.

Kopējo vielmaiņas stāvokļu pētījumi kļūst arvien biežāki, izmantojot mazu molekulu metabolomikas paneļus, cerot atrast spēcīgu bioķīmisko parakstu psihiskiem traucējumiem. Nesenā pētījumā, kurā tika izmantota mākslīgā intelekta modelēšana, metabolītu kopums, kas ilustrē paaugstinātu glikozes-lipīdu signālu pārraidi, ļoti labi prognozēja MDD diagnozi94, kas apstiprināja iepriekšējos pētījumus.95

Neirotransmitera atradumi depresijā

Lai gan uzmanība, kas pievērsta monoamīniem depresijas gadījumā, ir devusi salīdzinoši veiksmīgas ārstēšanas metodes, nav identificēti spēcīgi neirotransmitera marķieri, kas optimizētu ārstēšanu, pamatojoties uz antidepresantu monoamīna mērķu selektivitāti. Nesenais darbs norāda uz serotonīna (5-hidroksitriptamīna) 1A receptoru kā potenciāli svarīgu gan depresijas diagnostikā, gan prognozēšanā, gaidot jaunas ģenētiskas un attēlveidošanas metodes.96 Ir jaunas iespējamās ārstēšanas metodes, kuru mērķis ir 5-hidroksitriptamīns; piemēram, izmantojot lēnas darbības 5-hidroksitriptofāna ievadīšanu.97 Pastiprināta dopamīna transmisija mijiedarbojas ar citiem neirotransmiteriem, lai uzlabotu kognitīvos rezultātus, piemēram, lēmumu pieņemšanu un motivāciju.98 Tāpat neiromediatori glutamāts, noradrenalīns, histamīns un serotonīns var mijiedarboties un aktivizēties. kā daļa no ar depresiju saistītas stresa reakcijas; tas var samazināt 5-hidroksitriptamīna ražošanu �plūdu� dēļ. Nesenā pārskatā ir izklāstīta šī teorija un ierosināts, ka TRD gadījumā to varētu mainīt (un 5-HT atjaunot), izmantojot multimodālu ārstēšanu, kuras mērķis ir vairāki neirotransmiteri.99 Interesanti, ka serotonīna līmeņa paaugstināšanās ne vienmēr notiek kopā ar terapeitisko antidepresantu ieguvumiem.100 Neskatoties uz to, Neirotransmiteru metabolīti, piemēram, noradrenalīna 3-metoksi-4-hidroksifenilglikols vai dopamīna homovanilskābe, bieži vien palielinās līdz ar depresijas samazināšanos, lietojot antidepresantus101,102, 102,103 vai ka zems šo metabolītu līmenis paredz labāku reakciju uz SSAI ārstēšana.XNUMX

Neiroendokrīnie atklājumi depresijā

Kortizols ir visizplatītākais HPA ass biomarķieris, kas pētīts depresijas gadījumā. Daudzos pārskatos galvenā uzmanība ir pievērsta dažādiem HPA aktivitātes novērtējumiem; kopumā tie liecina, ka depresija ir saistīta ar hiperkortizolēmiju un ka kortizola pamošanās reakcija bieži tiek pavājināta.104,105 To apstiprina nesen veiktais pārskats par hronisku kortizola līmeni, ko mēra matos, apstiprinot hipotēzi par kortizola hiperaktivitāti depresijas gadījumā, bet hipoaktivitāti citu slimību, piemēram, kā panikas traucējumi.106 Turklāt īpaši paaugstināts kortizola līmenis var paredzēt sliktāku reakciju uz psiholoģisko107 un antidepresantu108 ārstēšanu. Vēsturiski visdaudzsološākais iespējamās ārstēšanas atbildes reakcijas neiroendokrīnais marķieris ir bijis deksametazona nomākšanas tests, kur kortizola nomākšana pēc deksametazona ievadīšanas ir saistīta ar mazāku turpmākas remisijas iespējamību. Tomēr šī parādība nav uzskatīta par pietiekami stabilu klīniskai lietošanai. Saistītie marķieri kortikotropīnu atbrīvojošais hormons un adrenokortikotropīna hormons, kā arī vazopresīns ir nekonsekventi konstatēts, ka depresijas gadījumā tiek pārmērīgi ražots, un ir konstatēts, ka dehidroepiandrosterons ir novājināts; kortizola attiecība pret dehidroepiandrosteronu var būt paaugstināta kā relatīvi stabils TRD marķieris, kas saglabājas arī pēc remisijas.109 Neiroendokrīno hormonu disfunkcijas jau sen ir saistītas ar depresiju, un hipotireoze var būt arī cēlonis nomāktam garastāvoklim.110 Turklāt vairogdziedzera reakcijas var būt normalizēt ar veiksmīgu depresijas ārstēšanu.111

Iepriekšminētajā ir svarīgi ņemt vērā arī signālu pārraides ceļus starp sistēmām, piemēram, glikogēna sintāzes kināzi-3, mitogēnu aktivētu proteīna kināzi un ciklisku adenozīna 3β,5β-monofosfātu, kas ir iesaistīti sinaptiskajā plastiskumā112 un modificēti ar antidepresantiem.113 Tālāk. potenciālie biomarķieru kandidāti, kas īpaši aptver bioloģiskās sistēmas, tiek mērīti, izmantojot neiroattēlu vai ģenētiku. Reaģējot uz spēcīgu un nozīmīgu genoma atšķirību trūkumu starp depresīvām un nedepresīvām populācijām, noderīgākas varētu izrādīties jaunas ģenētiskas pieejas, piemēram, poligēnie rādītāji114 vai telomēra garums115 116,117. Papildu biomarķieri, kas kļūst arvien populārāki, pēta diennakts ciklus vai hronobioloģiskos biomarķierus, izmantojot dažādus avotus. Aktigrāfija var nodrošināt objektīvu miega un nomoda aktivitātes un atpūtas novērtējumu, izmantojot akselerometru, un aktigrāfiskās ierīces var arvien vairāk izmērīt papildu faktorus, piemēram, gaismas iedarbību. Tas var būt noderīgāks noteikšanai nekā parasti izmantotie subjektīvie pacientu ziņojumi un varētu sniegt jaunus ārstēšanas atbildes reakcijas prognozes.118 Jautājums par to, kuri biomarķieri ir visdaudzsološākie translācijas lietošanai, ir sarežģīts, un tas ir izvērsts turpmāk.

Pašreizējie izaicinājumi

Katrai no šīm piecām pārskatītajām neirobioloģiskajām sistēmām pierādījumi izriet no līdzīga stāstījuma: pastāv daudzi biomarķieri, kas zināmā mērā ir saistīti ar depresiju. Šie marķieri bieži ir savstarpēji saistīti sarežģītā, grūti modelējamā veidā. Pierādījumi ir pretrunīgi, un ir iespējams, ka daži ir citu faktoru parādības, un daži ir svarīgi tikai daļai pacientu. Biomarķieri, visticamāk, būs noderīgi dažādos veidos (piem., tie, kas paredz turpmāku reakciju uz ārstēšanu, tie, kas norāda, ka īpaša ārstēšana ir efektīvāka, vai tie, kas maina iejaukšanos neatkarīgi no klīniskiem uzlabojumiem). Ir vajadzīgas jaunas metodes, lai maksimāli palielinātu bioloģisko novērtējumu konsekvenci un klīnisko pielietojamību psihiatriskajās populācijās.

Biomarķieru mainīgums

Biomarķieru variācijas laika gaitā un dažādās situācijās vairāk attiecas uz dažiem veidiem (piemēram, proteomika) nekā citiem (genomika). Standartizētas normas daudziem nepastāv vai nav plaši pieņemtas. Patiešām, vides faktoru ietekme uz marķieriem bieži ir atkarīga no ģenētiskā sastāva un citām fizioloģiskām atšķirībām starp cilvēkiem, kuras visas nevar izskaidrot. Tas padara biomarķieru aktivitātes novērtējumu un bioloģisko anomāliju noteikšanu grūti interpretējamu. Potenciālo biomarķieru skaita dēļ daudzi nav izmērīti plaši vai pilnā panelī kopā ar citiem attiecīgiem marķieriem.

Ir ziņots, ka daudzi faktori maina olbaltumvielu līmeni bioloģiskajās sistēmās pacientiem ar afektīviem traucējumiem. Līdztekus ar pētniecību saistītiem faktoriem, piemēram, uzglabāšanas ilgumam un apstākļiem (kas var izraisīt dažu savienojumu degradāciju), tie ietver izmērīto diennakts laiku, etnisko piederību, fizisko slodzi,119 diētu (piemēram, mikrobiomu aktivitāti, īpaši ar nosacījumu, ka lielākā daļa asins biomarķieru pētījumu to dara). nav nepieciešams paraugs tukšā dūšā),120 smēķēšana un vielu lietošana,121 kā arī veselības faktori (piemēram, blakusslimības iekaisuma, sirds un asinsvadu vai citas fiziskas slimības). Piemēram, lai gan paaugstināts iekaisums tiek novērots depresīviem, bet citādi veseliem indivīdiem, salīdzinot ar grupām bez depresijas, depresīviem indivīdiem, kuriem ir arī ar imūnsistēmu saistīta slimība, bieži ir pat augstāks citokīnu līmenis nekā tiem, kuriem nav depresijas vai slimības.122 Daži ievērojami faktori iespējamā līdzdalība attiecībās starp biomarķieriem, depresiju un ārstēšanas reakciju ir izklāstīta turpmāk.

Stress. Gan endokrīnās, gan imūnās atbildes reakcijai ir labi zināma loma, reaģējot uz stresu (fizioloģisku vai psiholoģisku), un pārejošs stress bioloģisko paraugu ņemšanas laikā pētījumos reti tiek mērīts, neskatoties uz šī faktora mainīgumu starp indivīdiem, ko var pastiprināt strāva. depresijas simptomi. Gan akūti, gan hroniski psiholoģiski stresa faktori darbojas kā imūnsistēmas izaicinājums, pastiprinot iekaisuma reakcijas īstermiņā un ilgākā termiņā.123,124 Šis atklājums attiecas arī uz agrīnās dzīves stresa pieredzi, kas ir saistīta ar pieaugušo iekaisuma paaugstināšanos, kas nav atkarīga no stresa, kas piedzīvots pieaugušajam.125,126 127 Bērnības traumatiskas pieredzes laikā par paaugstinātu iekaisumu ziņots arī tikai tiem bērniem, kuri pašlaik bija nomākti.128 Un otrādi, cilvēkiem ar depresiju un bērnības traumām var būt vājāka kortizola reakcija uz stresu, salīdzinot ar tiem, kuriem ir depresija un depresija. nav agrīnas dzīves traumu.129 Stresa izraisītas HPA ass izmaiņas šķiet savstarpēji saistītas ar kognitīvo funkciju,130 kā arī depresijas apakštipu vai ar HPA saistīto gēnu variācijām.131 Stresam ir arī īstermiņa un ilgtermiņa traucējoša ietekme uz neiroģenēzi132 un citiem neirāliem traucējumiem. mehānismi.XNUMX Nav skaidrs, kā tieši bērnības trauma ietekmē bioloģiskos marķierus depresīvam pieaugušajam s, taču ir iespējams, ka agrīnās dzīves stress dažiem indivīdiem rada noturīgas stresa reakcijas pieaugušā vecumā, kas tiek pastiprinātas psiholoģiski un/vai bioloģiski.

Kognitīvā darbība. Neirokognitīvās disfunkcijas bieži rodas cilvēkiem ar afektīviem traucējumiem, pat neārstētu MDD gadījumā.133 Kognitīvie deficīti parādās kumulatīvi kopā ar rezistenci pret ārstēšanu.134 Neirobioloģiski HPA asij129 un neirotrofiskajām sistēmām135, iespējams, ir galvenā loma šajās attiecībās. Neirotransmiteri noradrenalīns un dopamīns, iespējams, ir svarīgi kognitīviem procesiem, piemēram, mācīšanās un atmiņas nodrošināšanai.136 Paaugstinātas iekaisuma reakcijas ir saistītas ar kognitīvās spējas samazināšanos un, iespējams, ietekmē kognitīvo darbību depresijas epizožu,137 un remisijas laikā, izmantojot dažādus mehānismus.138 Patiešām, Krogh et al139 ierosināja, ka CRP ir vairāk saistīta ar kognitīvo veiktspēju nekā ar depresijas galvenajiem simptomiem.

Vecums, dzimums un ĶMI. Bioloģisko atšķirību neesamība vai klātbūtne un virziens starp vīriešiem un sievietēm līdz šim ir bijis īpaši mainīgs. Neiroendokrīno hormonu atšķirības starp vīriešiem un sievietēm mijiedarbojas ar jutību pret depresiju.140 Iekaisuma pētījumu pārskatā tika ziņots, ka vecuma un dzimuma kontrole neietekmēja pacienta kontroles atšķirības iekaisuma citokīnās (lai gan saistība starp IL-6 un depresiju samazinājās, pieaugot vecumam, kas atbilst teorijām, ka iekaisums parasti pastiprinās līdz ar vecumu).41,141 77 VEGF atšķirības starp pacientiem un kontroles grupām ir lielākas pētījumos, kuros tika novērtēti jaunāki paraugi, savukārt dzimums, ĶMI un klīniskie faktori neietekmēja šos salīdzinājumus metaanalītiskā līmenī.41 Tomēr, ĶMI korekcijas trūkums iepriekšējos iekaisuma un depresijas pētījumos, šķiet, sajauc ļoti nozīmīgas atšķirības, par kurām ziņots starp šīm grupām.142 Ir noteikti pierādīts, ka palielināti taukaudi stimulē citokīnu veidošanos, kā arī ir cieši saistīti ar vielmaiņas marķieriem.XNUMX Tā kā psihotropās zāles var būt saistīts ar wei ght pieaugumu un augstāku ĶMI, un tie ir saistīti ar rezistenci pret ārstēšanu depresijas gadījumā, šī ir svarīga joma, kas jāpārbauda.

Zāles. Daudzos depresijas biomarķieru pētījumos (gan šķērsgriezumā, gan garenvirzienā) ir savākti sākotnējie paraugi neārstētiem dalībniekiem, lai samazinātu neviendabīgumu. Tomēr daudzi no šiem novērtējumiem tiek veikti pēc zāļu izņemšanas perioda, kas atstāj potenciāli nozīmīgu traucējošo faktoru – atlikušās fizioloģijas izmaiņas, ko pastiprina plašais pieejamo ārstēšanas metožu klāsts, kam var būt bijusi atšķirīga ietekme uz iekaisumu. Dažos pētījumos ir izslēgta psihotropo, bet ne citu medikamentu lietošana: jo īpaši perorālās kontracepcijas tabletes bieži ir atļautas pētījuma dalībniekiem un netiek kontrolētas analīzēs, jo nesen tika norādīts, ka tas palielina hormonu un citokīnu līmeni.143,144 Vairāki pētījumi liecina, ka antidepresanti. medikamentiem ir ietekme uz iekaisuma reakciju, 34,43,49,145, 147, 108, 148–149 HPA asi, 2 neirotransmitera1 un neirotrofisko150 aktivitāti. Tomēr daudzajām iespējamām depresijas ārstēšanas metodēm ir atšķirīgas un sarežģītas farmakoloģiskās īpašības, kas liecina, ka dažādām ārstēšanas iespējām var būt atsevišķa bioloģiskā ietekme, ko apstiprina pašreizējie dati. Pastāv teorija, ka papildus monoamīna iedarbībai specifiski uz serotonīnu orientējoši medikamenti (ti, SSAI) var ietekmēt ThXNUMX nobīdes iekaisumā un noradrenerģiskie antidepresanti (piemēram, SNRI) ietekmē ThXNUMX nobīdi.XNUMX Pagaidām nav iespējams noteikt atsevišķu vai kombinētu medikamentu ietekmi uz biomarķieriem. Tos, iespējams, nosaka citi faktori, tostarp ārstēšanas ilgums (dažos pētījumos novērtēta ilgstoša zāļu lietošana), izlases neviendabīgums un dalībnieku nedalīšana pēc atbildes reakcijas uz ārstēšanu.

Heterogenitāte

Metodiskais. Kā minēts iepriekš, atšķirības (starp pētījumiem un to ietvaros) attiecībā uz to, kādu ārstēšanu (un kombinācijas) dalībnieki lieto un ir lietojuši iepriekš, noteikti rada neviendabīgumu pētījumu atklājumos, jo īpaši biomarķieru pētījumos. Papildus tam daudzi citi dizaina un izlases raksturlielumi dažādos pētījumos atšķiras, tādējādi pastiprinot grūtības interpretēt un attiecināt konstatējumus. Tie ietver biomarķieru mērīšanas parametrus (piemēram, testu komplektus) un depresijas marķieru savākšanas, uzglabāšanas, apstrādes un analīzes metodes. Hiles et al141 pārbaudīja dažus nekonsekvences avotus literatūrā par iekaisumu un atklāja, ka depresijas diagnozes precizitāte, ĶMI un blakusslimības ir vissvarīgākie, kas jāņem vērā, novērtējot perifēro iekaisumu starp depresīvām un nedepresīvām grupām.

Klīniskā. Plašā depresīvo populāciju neviendabība ir labi dokumentēta151, un tā ir būtisks ieguldījumu pretrunīgos atklājumos pētnieciskajā literatūrā. Iespējams, ka pat diagnozes ietvaros patoloģiski bioloģiskie profili attiecas tikai uz indivīdu apakšgrupām, kuras laika gaitā var nebūt stabilas. Vienotas cilvēku, kas cieš no depresijas, apakšgrupas var identificēt, izmantojot psiholoģisku un bioloģisku faktoru kombināciju. Zemāk mēs izklāstām potenciālu apakšgrupu izpētei, lai risinātu problēmas, ko rada biomarķieru mainīgums un neviendabīgums.

Depresijas apakštipi

Līdz šim neviena homogēna apakšgrupa depresijas epizožu vai traucējumu ietvaros nav spējusi ticami atšķirt pacientus, pamatojoties uz simptomu izpausmēm vai atbildes reakciju uz ārstēšanu.152 Apakšgrupas esamība, kurā bioloģiskās aberācijas ir izteiktākas, palīdzētu izskaidrot neviendabīgumu starp iepriekšējiem pētījumiem un varētu katalizēt ceļu uz stratificētu ārstēšanu. Kunugi et al153 ir ierosinājuši četru potenciālu apakštipu kopumu, pamatojoties uz dažādu neirobioloģisko sistēmu lomu, kurām depresijas gadījumā ir klīniski nozīmīgi apakštipi: tās, kurām ir hiperkortizolisms ar melanholisku depresiju vai hipokortizolisms, kas atspoguļo netipisku apakštipu, ar dopamīnu saistīta pacientu apakškopa, kas var izteikti ar anhedoniju (un var labi reaģēt uz, piemēram, aripiprazolu) un iekaisuma apakštipu, kam raksturīgs paaugstināts iekaisums. Daudzos rakstos, kas koncentrējas uz iekaisumu, ir norādīts, ka depresijas gadījumā pastāv “iekaisuma apakštips”. 55,56,154,155, 156, 37 157 Paaugstināta iekaisuma klīniskās korelācijas vēl nav noteiktas, un ir veikti daži tieši mēģinājumi atklāt, kuri dalībnieki varētu ietvert šo kohortu. Ir ierosināts, ka cilvēkiem ar netipisku depresiju var būt augstāks iekaisuma līmenis nekā melanholiskajam apakštipam158, kas, iespējams, neatbilst konstatējumiem par HPA asi melanholiskajos un netipiskajos depresijas apakštipos. TRD159,160 jeb depresija ar izteiktiem somatiskiem simptomiem158 arī ir norādīta kā potenciāls iekaisuma apakštips, bet neiroveģetatīvi (miegs, apetīte, libido zudums), garastāvoklis (tostarp slikts garastāvoklis, pašnāvība un aizkaitināmība) un kognitīvie simptomi (tostarp afektīvi aizspriedumi un vainas apziņa)XNUMX. šķiet saistīti ar bioloģiskajiem profiliem. Citi potenciālie iekaisuma apakštipa kandidāti ir slimības uzvedībai līdzīgi simptomiXNUMX, XNUMX vai vielmaiņas sindroms.XNUMX

Tieksme uz (hipo)māniju var bioloģiski atšķirt pacientus, kuri cieš no depresijas. Patlaban pierādījumi liecina, ka bipolāras slimības ir daudzšķautņaina garastāvokļa traucējumu grupa, un bipolāri subsindromālie traucējumi ir konstatēti biežāk, nekā tika atzīts iepriekš.161 Neprecīza un/vai novēlota bipolāru traucējumu noteikšana nesen tika uzsvērta kā galvenā problēma klīniskajā psihiatrijā. vidējais diagnozes labošanas laiks, kas bieži pārsniedz desmit gadus162, un šī kavēšanās izraisa lielāku kopējo slimības smagumu un izmaksas.163 Tā kā lielākajai daļai pacientu ar bipolāriem traucējumiem sākotnēji ir viena vai vairākas depresijas epizodes un unipolāra depresija ir visizplatītākā nepareizā diagnoze, faktoriem, kas var atšķirt unipolāru un bipolāru depresiju, ir būtiska ietekme.164 Bipolārā spektra traucējumi, iespējams, nav atklāti dažos iepriekšējos MDD biomarķieru pētījumos, un daudzi pierādījumi liecina par HPA ass aktivitātes diferenciāciju109 vai iekaisumu165,166 starp bipolāru un unipolāru depr. esija. Tomēr šie salīdzinājumi ir maz, tiem ir mazs izlases lielums, ir identificētas nenozīmīgas tendenču sekas vai piesaistītas populācijas, kuras nebija labi raksturotas ar diagnozi. Šajos pētījumos arī netiek pārbaudīta ārstēšanas reakcijas loma šajās attiecībās.

Gan bipolāri traucējumi167, gan rezistence pret ārstēšanu168 nav dihotomiskas konstrukcijas un atrodas nepārtraukti, kas palielina apakštipa identifikācijas izaicinājumu. Papildus apakštipu noteikšanai ir vērts atzīmēt, ka daudzas depresijas gadījumā novērotās bioloģiskās novirzes līdzīgi tiek konstatētas pacientiem ar citām diagnozēm. Tādējādi potenciāli svarīgi ir arī transdiagnostiskie izmeklējumi.

Biomarķieru mērīšanas izaicinājumi

Biomarķieru izvēle. Lielais potenciāli noderīgo biomarķieru skaits rada izaicinājumu psihobioloģijai, nosakot, kuri marķieri ir saistīti kādā veidā un kam. Lai palielinātu izaicinājumu, salīdzinoši daži no šiem biomarķieriem ir pietiekami pētīti depresijas gadījumā, un lielākajai daļai to precīzās lomas veselās un klīniskajās populācijās nav labi saprotamas. Neskatoties uz to, ir veikti vairāki mēģinājumi piedāvāt daudzsološus biomarķieru paneļus. Papildus Brand et al 16 marķieru komplektiem ar spēcīgu potenciālu27 Lopresti et al izklāsta papildu plašu oksidatīvā stresa marķieru kopu ar potenciālu uzlabot atbildes reakciju uz ārstēšanu.28 Papakostas et al a priori definēja deviņu seruma marķieru kopu, kas aptver bioloģiskās sistēmas (BDNF, kortizols, II tipa šķīstošais TNFα receptors, alfa1 antitripsīns, apolipoproteīns CIII, epidermas augšanas faktors, mieloperoksidāze, prolaktīns un rezistīns) validācijas un replikācijas paraugos ar MDD. Apvienojot šos līmeņus, ar 80%–90% precizitāti varēja atšķirt MDD un kontroles grupas.169 Mēs ierosinām, ka pat tie neaptver visus potenciālos kandidātus šajā jomā; skatiet 2. tabulu, lai iegūtu nepilnīgu biomarķieru aprakstu ar potenciālu depresiju, ietverot gan tos, kuriem ir pierādījumu bāze, gan daudzsološus jaunus marķierus.

Technology. Pateicoties tehnoloģiju attīstībai, tagad ir iespējams (patiesi, ērti) izmērīt lielu biomarķieru klāstu vienlaikus ar zemākām izmaksām un ar lielāku jutību nekā iepriekš. Pašlaik šī spēja izmērīt daudzus savienojumus pārsniedz mūsu spēju efektīvi analizēt un interpretēt datus170, kas turpināsies, palielinoties biomarķieru blokiem un jauniem marķieriem, piemēram, ar metabolomiku. Tas lielā mērā ir saistīts ar izpratnes trūkumu par marķieru precīzajām lomām un savstarpējām attiecībām, kā arī nepietiekamu izpratni par to, kā saistītie marķieri asociējas dažādos bioloģiskos līmeņos (piemēram, ģenētiskajā, transkripcijas, proteīna) indivīdu iekšienē un starp tiem. Lielie dati, izmantojot jaunas analītiskās pieejas un standartus, palīdzēs to risināt, un tiek piedāvātas jaunas metodoloģijas; Viens piemērs ir statistikas pieejas izstrāde, kuras pamatā ir plūsmas analīze, lai atklātu jaunus potenciālos vielmaiņas marķierus, pamatojoties uz to reakcijām starp tīkliem, un integrētu gēnu ekspresiju ar metabolītu datiem.171 Mašīnmācīšanās metodes jau tiek izmantotas, un tās palīdzēs izstrādāt modeļus, kuros izmanto biomarķieri. dati, lai prognozētu ārstēšanas rezultātus pētījumos ar lielajiem datiem.172

Biomarķieru agregācija. Biomarķieru masīva vienlaicīga pārbaude ir alternatīva izolētu marķieru pārbaudei, kas varētu sniegt precīzāku skatījumu uz sarežģīto bioloģisko sistēmu vai tīklu tīklu.26 Tāpat, lai palīdzētu atdalīt kontrastējošus pierādījumus šajā literatūrā līdz šim (jo īpaši gadījumos, kad biomarķieru tīkli un mijiedarbība ir labi saprotama), biomarķieru datus pēc tam var apkopot vai indeksēt. Viens no izaicinājumiem ir noteikt optimālo metodi tā veikšanai, un tas var prasīt tehnoloģiju uzlabojumus un/vai jaunas analītikas metodes (skatiet sadaļu “Lielie dati”). Vēsturiski attiecības starp diviem atšķirīgiem biomarķieriem ir devušas interesantus atklājumus. 109,173 174 Ir veikti daži mēģinājumi apkopot biomarķieru datus plašākā mērogā, piemēram, tie, kas izmanto proinflammatorisko citokīnu tīklu galveno komponentu analīzi.43 Metaanalīzē ir konstatēti proinflammatoriskie citokīni. tika pārveidots par viena efekta lieluma rādītāju katram pētījumam, un kopumā uzrādīja ievērojami lielāku iekaisumu pirms ārstēšanas ar antidepresantiem, paredzot turpmāku atbildes reakciju ambulatorajos pētījumos. Kompozītmateriālu biomarķieru paneļi ir gan izaicinājums, gan iespēja turpmākiem pētījumiem, lai noteiktu nozīmīgus un uzticamus atklājumus, ko var izmantot, lai uzlabotu ārstēšanas rezultātus.80 Papakostas et al pētījumā tika izmantota alternatīva pieeja, atlasot neviendabīgu seruma biomarķieru paneli (iekaisuma, HPA ass un vielmaiņas sistēmas), kurām iepriekšējā pētījumā bija norādīts, ka tās atšķiras starp depresijas un kontroles indivīdiem, un tās apvienoja riska rādītājā, kas atšķīrās divos neatkarīgos paraugos un kontroles grupā ar >169% jutību un specifiskumu.XNUMX

Lielie dati. Lielo datu izmantošana, iespējams, ir nepieciešama, lai risinātu pašreizējās problēmas, kas saistītas ar neviendabīgumu, biomarķieru mainīgumu, identificējot optimālos marķierus un virzot jomu uz translatīviem, lietišķiem pētījumiem depresijas gadījumā. Tomēr, kā minēts iepriekš, tas rada tehnoloģiskas un zinātniskas problēmas.175 Veselības zinātnēs lielo datu analīzi ir sākuši izmantot tikai nesen, apmēram desmit gadus vēlāk nekā uzņēmējdarbības sektorā. Tomēr pētījumi, piemēram, iSPOT-D152 un konsorciji, piemēram, Psihiatriskās ģenētikas konsorcijs176, progresē līdz ar mūsu izpratni par bioloģiskajiem mehānismiem psihiatrijā. Mašīnmācīšanās algoritmi ļoti nedaudzos pētījumos ir sākti lietot depresijas biomarķieriem: nesen veiktā izmeklēšanā tika apkopoti dati no >5,000 dalībniekiem no 250 biomarķieriem; pēc vairākkārtējas datu imputācijas tika veikta mašīnmācības pastiprināta regresija, norādot uz 21 potenciālo biomarķieri. Pēc turpmākām regresijas analīzēm tika atlasīti trīs biomarķieri, kas visspēcīgāk saistās ar depresijas simptomiem (ļoti mainīgs sarkano asins šūnu lielums, glikozes un bilirubīna līmenis serumā). Autori secina, ka lielos datus var efektīvi izmantot hipotēžu ģenerēšanai.177 Šobrīd tiek īstenoti lielāki biomarķieru fenotipēšanas projekti, kas palīdzēs virzīt mūsu ceļojumu uz depresijas neirobioloģijas nākotni.

Nākotnes perspektīvas

Biomarķieru paneļa identifikācija

Līdz šim atrodamie atklājumi literatūrā prasa atkārtot liela mēroga pētījumos. Tas jo īpaši attiecas uz jauniem biomarķieriem, piemēram, ķīmokīna aizkrūts dziedzeri un aktivācijas regulēto ķīmokīnu un augšanas faktora tirozīna kināzi 2, kas, cik mums zināms, nav pētīti klīniski nomāktos un veselos kontroles paraugos. Lielo datu pētījumos ir jāpārbauda visaptveroši biomarķieru paneļi un jāizmanto sarežģītas analīzes metodes, lai pilnībā noskaidrotu attiecības starp marķieriem un faktoriem, kas tos modificē klīniskajās un neklīniskajās populācijās. Turklāt liela mēroga galveno komponentu analīzes replikācijas var izveidot ļoti korelētas biomarķieru grupas un arī informēt par "kompozītu" izmantošanu bioloģiskajā psihiatrijā, kas var uzlabot turpmāko atklājumu viendabīgumu.

Homogēnu apakštipu atklāšana

Attiecībā uz biomarķieru izvēli var būt nepieciešami vairāki paneļi dažādiem potenciālajiem ceļiem, ko varētu ietekmēt pētījumi. Kopumā pašreizējie pierādījumi liecina, ka biomarķieru profili ir noteikti, bet nepārprotami mainīti indivīdu apakšgrupā, kas pašlaik cieš no depresijas. To var noteikt diagnostikas kategorijās vai starp tām, kas varētu izskaidrot zināmu šajā literatūrā novērojamo konstatējumu nekonsekvenci. Bioloģiskās apakšgrupas (vai apakšgrupu) kvantitatīvo noteikšanu visefektīvāk var atvieglot liela biomarķieru tīkla paneļu klastera analīze depresijā. Tas ilustrē populācijas mainīgumu; latentās klases analīzēm var būt atšķirīgas klīniskas īpašības, kuru pamatā ir, piemēram, iekaisums.

Īpaša ārstēšanas ietekme uz iekaisumu un atbildes reakciju

Visas bieži izrakstītās depresijas ārstēšanas metodes ir vispusīgi jānovērtē attiecībā uz to specifisko bioloģisko iedarbību, ņemot vērā arī ārstēšanas izmēģinājumu efektivitāti. Tas var ļaut konstrukcijām, kas saistītas ar biomarķieriem un simptomu prezentācijām, personalizētākā veidā prognozēt dažādu antidepresantu ārstēšanas rezultātus, un tas var būt iespējams gan unipolāras, gan bipolāras depresijas kontekstā. Tas, visticamāk, noderēs jaunām iespējamām ārstēšanas metodēm, kā arī pašlaik norādītajām ārstēšanas metodēm.

Paredzamā ārstēšanas reakcijas noteikšana

Iepriekš minēto metožu izmantošana, visticamāk, uzlabos spēju prognozēt pretestību ārstēšanai. To var veicināt autentiskāki un noturīgāki (piemēram, ilgtermiņa) ārstēšanas reakcijas pasākumi. Citu derīgu pacienta labklājības rādītāju (piemēram, dzīves kvalitātes un ikdienas funkcionēšanas) novērtējums varētu sniegt visaptverošāku ārstēšanas rezultātu novērtējumu, kas varētu būt ciešāk saistīts ar biomarķieriem. Lai gan bioloģiskā aktivitāte vien var nespēt atšķirt pacientus, kuri reaģē uz ārstēšanu, no tiem, kas nereaģē, vienlaicīgu biomarķieru mērījumus ar psihosociāliem vai demogrāfiskiem mainīgajiem var integrēt ar biomarķiera informāciju, izstrādājot prognozēšanas modeli par nepietiekamu ārstēšanas reakciju. Ja tiek izstrādāts uzticams modelis reakcijas prognozēšanai (vai nu depresīvai populācijai, vai apakšpopulācijai) un tiek apstiprināts retrospektīvi, translācijas dizains var noteikt tā pielietojamību lielā kontrolētā izmēģinājumā.

Ceļā uz stratificētu ārstēšanu

Pašlaik pacienti ar depresiju netiek sistemātiski virzīti uz optimizētu intervences programmu. Ja tas ir apstiprināts, stratificētu izmēģinājuma plānu varētu izmantot, lai pārbaudītu modeli, lai prognozētu nereaģēšanu un/vai noteiktu, kur pacients ir jāpārbauda pakāpeniskās aprūpes modelī. Tas varētu būt noderīgi gan standartizētos, gan naturālistiskos ārstēšanas apstākļos, izmantojot dažādus iejaukšanās veidus. Galu galā varētu izstrādāt klīniski dzīvotspējīgu modeli, lai nodrošinātu indivīdiem vispiemērotāko ārstēšanu, atpazītu tos, kuriem, iespējams, attīstīsies refraktāra depresija, un nodrošinātu šiem pacientiem uzlabotu aprūpi un uzraudzību. Pacientiem, kuri ir pakļauti ārstēšanas rezistences riskam, var nozīmēt vienlaicīgu psiholoģisko un farmakoloģisko terapiju vai kombinēto farmakoterapiju. Kā spekulatīvs piemērs, dalībniekiem, kuriem nav paaugstināta iekaisuma citokīnu līmeņa, var būt norādīta psiholoģiska, nevis farmakoloģiskā terapija, savukārt pacientu apakškopa ar īpaši augstu iekaisumu varētu saņemt pretiekaisuma līdzekli, lai papildinātu standarta ārstēšanu. Līdzīgi kā stratifikācija, nākotnē var būt iespējamas personalizētas ārstēšanas izvēles stratēģijas. Piemēram, konkrētam depresīvam indivīdam varētu būt izteikti augsts TNF? līmenis, bet nav citu bioloģisku anomāliju, un tas varētu gūt labumu no īslaicīgas ārstēšanas ar TNF? antagonists.54 Personalizēta ārstēšana var ietvert arī biomarķieru ekspresijas uzraudzību ārstēšanas laikā, lai informētu par iespējamām iejaukšanās izmaiņām, nepieciešamās terapijas turpināšanas ilgumu vai lai noteiktu agrīnus recidīva marķierus.

Jauni ārstēšanas mērķi

Ir milzīgs skaits potenciālo ārstēšanas metožu, kas varētu būt efektīvas depresijas ārstēšanai, bet kas nav pietiekami pārbaudītas, tostarp jaunas vai atkārtoti izmantotas iejaukšanās no citām medicīnas disciplīnām. Daži no populārākajiem mērķiem ir bijuši pretiekaisuma medikamenti, piemēram, celekoksibs (un citi ciklooksigenāzes-2 inhibitori), TNF? antagonisti etanercepts un infliksimabs, minociklīns vai aspirīns. Tie šķiet daudzsološi.178 Antiglikokortikoīdu savienojumi, tostarp ketokonazols179 un metirapons,180 ir pētīti depresijas ārstēšanai, taču abiem ir trūkumi ar to blakusparādību profilu, un metirapona klīniskais potenciāls ir neskaidrs. Mifepristons181 un kortikosteroīdi fludrokortizons un spironolaktons,182 un deksametazons un hidrokortizons183 arī var būt efektīvi depresijas ārstēšanā īstermiņā. Mērķauditorijas atlase pret glutamāta N-metil-d-aspartāta receptoru antagonistiem, tostarp ketamīnu, var būt efektīvs līdzeklis depresijas ārstēšanai.184 Omega-3 polinepiesātinātās taukskābes ietekmē iekaisuma un vielmaiņas aktivitāti un, šķiet, demonstrē zināmu efektivitāti depresijas ārstēšanā.185 Iespējams, ka statīni var piemīt antidepresanta iedarbība186, izmantojot attiecīgos neirobioloģiskos ceļus.187

Tādā veidā antidepresantu bioķīmiskā iedarbība (skatiet sadaļu “Zāles”) ir izmantota klīniskai ieguvumiem citās disciplīnās: īpaši gastroenteroloģiskās, neiroloģiskas un nespecifisku simptomu slimību gadījumā.188 Antidepresantu pretiekaisuma iedarbība var būt daļa no mehānisma šīs priekšrocības. Ir ierosināts, ka litijs samazina iekaisumu, būtiski izmantojot glikogēna sintāzes kināzes-3 ceļus.189 Koncentrēšanās uz šiem efektiem varētu būt informatīva depresijas biomarķiera parakstam, un, savukārt, biomarķieri varētu būt surogātmarķieri jaunu zāļu izstrādei.

Doktora Aleksa Himenesa ieskats

Depresija ir garīgās veselības traucējums, kam raksturīgi smagi simptomi, kas ietekmē garastāvokli, tostarp intereses zudums par aktivitātēm. Tomēr jaunākie pētījumi ir atklājuši, ka var būt iespējams diagnosticēt depresiju, izmantojot ne tikai pacienta uzvedības simptomus. Pēc pētnieku domām, viegli iegūstamu biomarķieru identificēšana, kas varētu precīzāk diagnosticēt depresiju, ir būtiska, lai uzlabotu pacienta vispārējo veselību un labsajūtu. Piemēram, klīniskie atklājumi liecina, ka indivīdiem ar smagiem depresīviem traucējumiem vai MDD ir zemāks acetil-L-karnitīna jeb LAC molekulas līmenis asinīs nekā veselām kontrolēm. Galu galā depresijas biomarķieru noteikšana varētu palīdzēt labāk noteikt, kam ir slimības attīstības risks, kā arī palīdzēt veselības aprūpes speciālistiem noteikt labāko ārstēšanas iespēju pacientiem ar depresiju.

Secinājumi

Literatūrā norādīts, ka aptuveni divas trešdaļas pacientu ar depresiju nesasniedz remisiju līdz sākotnējai ārstēšanai un ka atbildes reakcijas iespējamība palielinās līdz ar izmēģināto ārstēšanas veidu skaitu. Neefektīvas terapijas nodrošināšana būtiski ietekmē individuālās un sabiedrības izmaksas, tostarp pastāvīgu ciešanu un sliktu labklājību, pašnāvības risku, produktivitātes zudumu un izšķērdētus veselības aprūpes resursus. Plašā literatūra par depresiju norāda uz lielu skaitu biomarķieru, kas var uzlabot ārstēšanu cilvēkiem ar depresiju. Papildus neirotransmiteriem un neiroendokrīnajiem marķieriem, kas ir plaši pētīti daudzus gadu desmitus, jaunākie ieskati izceļ iekaisuma reakciju (un imūnsistēmu kopumā), vielmaiņas un augšanas faktorus, kas ir svarīgi depresijā. Tomēr pārmērīgi pretrunīgi pierādījumi liecina, ka ir jārisina vairākas problēmas, pirms var izmantot biomarķieru pētījumus, lai uzlabotu cilvēku ar depresiju pārvaldību un aprūpi. Sakarā ar bioloģisko sistēmu milzīgo sarežģītību, vienlaicīga visaptveroša marķieru klāsta pārbaude lielos paraugos sniedz ievērojamu labumu, atklājot mijiedarbību starp bioloģiskajiem un psiholoģiskajiem stāvokļiem starp indivīdiem. Gan neirobioloģisko parametru, gan depresijas klīnisko rādītāju mērījumu optimizēšana, iespējams, veicinās labāku izpratni. Šajā pārskatā arī uzsvērts, cik svarīgi ir izpētīt potenciāli modificējošos faktorus (piemēram, slimības, vecumu, izziņas un medikamentus), lai iegūtu saskaņotu izpratni par depresijas bioloģiju un ārstēšanas rezistences mehānismiem. Iespējams, ka daži marķieri parādīs vislielāko cerību, lai prognozētu ārstēšanas reakciju vai rezistenci pret specifiskām ārstēšanas metodēm pacientu apakšgrupā, un vienlaicīga bioloģisko un psiholoģisko datu mērīšana var uzlabot spēju perspektīvi identificēt tos, kuriem ir sliktas ārstēšanas iznākuma risks. Biomarķieru paneļa izveide ietekmē diagnostikas precizitātes un prognozes uzlabošanu, kā arī ārstēšanas individualizēšanu depresijas slimības agrīnākajā iespējamajā stadijā un efektīvu jaunu ārstēšanas mērķu izstrādi. Šīs sekas var aprobežoties ar depresijas pacientu apakšgrupām. Ceļi uz šīm iespējām papildina jaunākās pētniecības stratēģijas, lai ciešāk saistītu klīniskos sindromus ar pamatā esošajiem neirobioloģiskajiem substrātiem.6 Tas ne tikai samazina neviendabīgumu, bet arī var veicināt pāreju uz līdzvērtīgu attieksmi starp fizisko un garīgo veselību. Ir skaidrs, ka, lai gan ir nepieciešams daudz darba, attiecību noteikšanai starp attiecīgajiem biomarķieriem un depresijas traucējumiem ir būtiska ietekme uz depresijas sloga samazināšanu indivīda un sabiedrības līmenī.

Pateicības

Šis ziņojums atspoguļo neatkarīgus pētījumus, ko finansē Nacionālā veselības pētījumu institūta (NIHR) Biomedicīnas pētījumu centrs Dienvidlondonā un Maudsley NHS Foundation Trust un Londonas King's College. Izteiktie viedokļi ir autoru, nevis NHS, NIHR vai Veselības departamenta viedokļi.

Zemsvītras piezīmes

Atklāšana. AHY pēdējo 3 gadu laikā ir saņēmis honorārus par uzstāšanos no Astra Zeneca (AZ), Lundbeck, Eli Lilly, Sunovion; honorāri par konsultācijām no Allergan, Livanova un Lundbeck, Sunovion, Janssen; un pētniecības grantu atbalstu no Janssen un Apvienotās Karalistes finansēšanas aģentūrām (NIHR, MRC, Wellcome Trust). AJC pēdējos 3 gados ir saņēmis honorārus par uzstāšanos no Astras Zeneca (AZ), honorārus par konsultācijām no Allergan, Livanova un Lundbeck un pētniecības grantu atbalstu no Lundbeck un Apvienotās Karalistes finansēšanas aģentūrām (NIHR, MRC, Wellcome Trust).

Autori neziņo par citiem interešu konfliktiem šajā darbā.

Visbeidzot,�Lai gan daudzos pētījumos ir atrasti simtiem depresijas biomarķieru, daudzi nav noskaidrojuši to lomu depresīvās slimībās vai to, kā tieši bioloģisko informāciju varētu izmantot, lai uzlabotu diagnozi, ārstēšanu un prognozi. Tomēr iepriekš minētajā rakstā ir aplūkota pieejamā literatūra par biomarķieriem, kas iesaistīti citos procesos, un salīdzināti klīniskie atklājumi ar depresijas rezultātiem. Turklāt jauni atklājumi par depresijas biomarķieriem var palīdzēt labāk diagnosticēt depresiju, lai nodrošinātu labāku ārstēšanu. Informācija ir sniegta no Nacionālā biotehnoloģijas informācijas centra (NCBI). Mūsu informācijas apjoms attiecas tikai uz hiropraktiku, kā arī mugurkaula ievainojumiem un stāvokļiem. Lai apspriestu šo tēmu, lūdzu, jautājiet Dr. Jimenez vai sazinieties ar mums pa e-pasta adresi�915-850-0900.

Kurators ir Dr. Alekss Himeness

Papildu tēmas: muguras sāpes

Muguras sāpes ir viens no visizplatītākajiem invaliditātes un kavēto darba dienu cēloņiem visā pasaulē. Faktiski muguras sāpes tiek uzskatītas par otro biežāko ārsta apmeklējumu iemeslu, ko pārspēj tikai augšējo elpceļu infekcijas. Apmēram 80 procenti iedzīvotāju vismaz vienu reizi dzīves laikā piedzīvos kāda veida muguras sāpes. Mugurkauls ir sarežģīta struktūra, kas sastāv no kauliem, locītavām, saitēm un muskuļiem, kā arī citiem mīkstajiem audiem. Sakarā ar to, traumas un/vai saasināti apstākļi, piemēram, herniated diski, galu galā var izraisīt muguras sāpju simptomus. Sporta traumas vai autoavārijas traumas bieži ir biežākais muguras sāpju cēlonis, tomēr dažkārt vienkāršākās kustības var radīt sāpīgas sekas. Par laimi, alternatīvas ārstēšanas iespējas, piemēram, chiropractic aprūpe, var palīdzēt mazināt muguras sāpes, izmantojot mugurkaula korekcijas un manuālas manipulācijas, galu galā uzlabojot sāpju mazināšanu.

ĪPAŠI SVARĪGA TĒMA: muguras lejasdaļas sāpju novēršana

VAIRĀK TĒMU: PAPILDUS PAPILDUS:�Hroniskas sāpes un ārstēšana